霍奇金淋巴瘤:PET 引导下治疗策略改善了生存状况吗?

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一项开放标签、跨国、随机分配 III 期试验的最终结果

一项开放标签、跨国、随机分配 III 期试验的最终结果

背景强化多药化疗治疗方案 eBEACOPP(博莱霉素、依托泊苷、阿霉素、环磷酰胺、长春新碱、甲基苄肼和强的松,剂量渐升)在晚期霍奇金淋巴瘤患者中极具活性,但以严重毒性为代价。个别患者可能使用负担更轻的疗法就可治愈。我们调查了是否在 2 个周期的标准治疗方案 eBEACOPP 后由 PET 确定的代谢应答(PET-2)可让人们将治疗强度调整为相适应的强度,为 PET-2 阳性患者提升强度,为 PET-2 阴性患者降低强度。

方法 在该开放标签、随机分配、平行组 III 期试验中,我们在在德国、瑞士、奥地利、荷兰和捷克共和国的 301 所医院和私人诊所招募了 18-60 岁、新诊断出患有晚期霍奇金淋巴瘤的患者。在对 PET-2 结果进行了中心审查后,根据 PET-2 结果将患者按照(1:1)的比例分配至两个平行治疗组中的一个治疗组。随机分配 PET-2 阳性患者接受额外六个周期的标准 eBEACOPP(总共 8 × eBEACOPP)或 eBEACOPP 联合利妥昔单抗(8 × R-eBEACOPP)。将具有 PET-2 阴性结果的患者随机分配至标准治疗联合 6 个额外周期的 eBEACOPP(8 × eBEACOPP)或试验性治疗联合 2 个额外周期(4 × eBEACOPP)。在 2011 年 6 月制定的一个研究方案修订版引入了这样的治疗方案:将标准疗法降低到 6 × eBEACOPP;在该时间点后,PET-2 阳性患者不再被随机分配,而是全部被分配至接受 6 × eBEACOPP,PET-2 阴性患者被随机分配至 6 × eBEACOPP(标准)或 4 × eBEACOPP(试验性)。采用包含一个随机分量、按照如下因素分层的最小化方法集中进行随机分配:年龄(<45 岁 vs ≥45 岁)、分期(IIB、IIIA vs IIIB、IV)、国际预后评分(0–2 vs 3–7)和性别。按照先前的描述给予 eBEACOPP;利妥昔单抗静脉注射,剂量为 375 毫克/立方米²(最大总剂量为 700 毫克)。主要目标是在主要终点、无疾病进展生存率方面,证明在 PET-2 阳性队列中试验性治疗的优越性,在 PET-2 阴性队列中试验性治疗的非劣效性。我们将非劣效性定义为 5 年无进展生存率估计值绝对差异为 6%。在 PET-2 阴性队列中的初步分析时按照研究方案进行的;所有其他分析都是按照意向治疗分析进行。本试验已在 ClinicalTrials.gov 注册,编号为 NCT00515554。

研究结果2008 年 5 月 14 日至 2014 年 7 月 18 日之间,我们招募了 2101 名患者,其中 137 名患者我们发现在随机分配前不合格,另外还有 19 名患者我们在随机分配后发现不合格。在 434 名随机分配的有阳性 PET-2 结果的患者中(每组 217 名患者),使用 eBEACOPP 5 年无疾病进展生存率为 89.7%(95% CI 85.4-94.0),使用 R-eBEACOPP 的 5 年无疾病进展生存率为 88.1%(83.5-92.7)(时序检验 p=0.46)。具有阴性 PET-2 结果的患者被随机分配至 8 × eBEACOPP 或 6 × eBEACOPP (n=504)或 4 × eBEACOPP (n=501),其 5 年无进展生存率分别为 90.8%(95% CI 87.9–93.7)和 92.2%(89.4–95.0)(差异 1.4%,95% CI,-2.7 至 5.4)。在 PET-2 阴性患者中,4 × eBEACOPP 与 8 × eBEACOPP 或 6 × eBEACOPP 相比,与更少的严重感染(40/498 [8%] vs 75/502 [15%])和有机毒性(38/498 [8%] vs 91/502 [18%])有关。发生 10 例治疗相关死亡:4 例发生在 PET-2 阳性队列(1 例 [<1%] 发生在 8 × eBEACOPP 组,3 例 [1%] 发生在 8 × R-eBEACOPP 组),6 例发生在 PET-2 阴性组(6 例 [1%] 发生在 8 × eBEACOPP 组或 6 × eBEACOPP 组)。

解读 使用 eBEACOPP 治疗的患者的有利结局可能不能通过在获得 PET-2 阳性结果后添加利妥昔单抗而得到改善。PET-2 阴性结果允许人们将治疗方案减少至仅 4 个周期 eBEACOPP,却没有丧失对肿瘤的控制。PET-2 引导的 eBEACOPP 对所有患者都提供了出色的疗效,对于有 PET-2 阴性结果的患者,通过减小治疗相关风险而提高了总生存率。我们对晚期霍奇金淋巴瘤患者推荐该 PET-2 引导的治疗方案。

基金支持 Deutsche Krebshilfe、瑞士教育和研究国务秘书处、罗氏制药公司。

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