胡兴国教授:右美托嘧啶、丙泊酚与苯二氮类ICU镇静对预后的影响有差别吗?

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摘要:背景镇静治疗是ICU综合治疗的重要组成部分。ICU常用的镇静药主要包括苯二氮类(benzodiazepines)和非苯二氮类(nonbenzodiazepines)。近年来许多临床研究结果提示与苯二氮类比较,非苯二氮类右美托嘧啶、丙泊酚ICU镇静对患者预后的影响可能具有一定的优势。

目的比较苯二氮类与非苯二氮类右美托嘧啶、丙泊酚ICU镇静对预后的影响是否存在差别。内容在介绍ICU常用镇静药的基础上,从机械通气和ICU停留时间、谵妄和认知功能障碍发生、机体免疫调节、病死风险和器官的保护作用等几方面就苯二氮类与非苯二氮类右美托嘧啶、丙泊酚ICU镇静对预后的影响的研究进展作一简介。趋向与苯二氮类比较,非苯二氮类右美托咪定、丙泊酚镇静可缩短机械通气和ICU住院时间,降低谵妄和认知功能障碍发生率及病死率,并有一定的免疫调节作用和器官保护作用,临床使用似乎更有优势。

镇痛镇静治疗在全球已日益为重症医学临床工作者所重视。最近十年来,欧美国家和我国的多个学会相继发表了多个关于重症患者镇痛镇静治疗指南,表明了对ICU重症患者实施镇痛镇静治疗的重要性和必要性。镇静治疗是ICU综合治疗的重要组成部分[1]。镇静能使ICU重症患者处于良好的镇静状态,不仅有利于复杂操作和治疗顺利实施,而且能减轻患者的痛苦和恐惧感,使患者不感知或者遗忘其在危重阶段的多种痛苦,并不使这些痛苦加重患者的病情。ICU常用的镇静药包括苯二氮类(benzodiazepines)和非苯二氮类(nonbenzodiazepines)。近年来许多临床研究结果提示,苯二氮类的持续使用会对ICU重症患者的预后造成不利影响,能导致机械通气时间、住院天数延长,谵妄发生率增加,而且药物易蓄积导致昏迷,影响呼吸系统、认知功能等不良反应,甚至是死亡风险增加的独立预测因子[2,3]。而非苯二氮类右美托嘧啶、丙泊酚ICU镇静对患者预后的影响可能具有一定的优势[1,4,5]。本文就与此相关的研究进展作一简介。

1 ICU常用镇静药

ICU常用镇静药分为苯二氮类和非苯二氮类[6]。苯二氮类是目前ICU最常用的镇静药,包括地西泮(diazepam)、咪达唑仑(midazolam)和劳拉西泮(lorazepam)。常用的非苯二氮类有丙泊酚(propofol)和右美托嘧啶(dexmedetomidine)。ICU理想的镇静药应该具备以下几个特征:治疗简单,药供方便,价格低廉,作用迅速,且持续时间可预测,对呼吸、循环、消化系统影响小,依赖性低,药物在体内无积蓄,具有特异性拮抗剂,有遗忘作用兼有镇静、抗焦虑作用,代谢产物无活性,无不良药物相互作用,无组织细胞毒性,不易蓄积,清除过程稳定快速且不受组织器官功能影响。但目前ICU临床常用镇静药没有一种能完全满足以上要求。

1.1 苯二氮类 是ICU应用最多的镇静药。苯二氮类与苯二氮受体结合后,增强γ氨基丁酸(GABA)能神经传递功能和突触抑制效应,抑制中脑网状结构对皮层的激醒,抑制边缘系统神经元活动,产生剂量相关的催眠、抗焦虑、抗惊厥及顺行性遗忘作用。这类药物无镇痛作用,使用个体差异较大,经肝肾代谢,长时间应用可引起蓄积,对血流动力学有一定影响。目前临床上最常用的苯二氮类是咪达唑仑。咪达唑仑为水溶性苯二氮类衍生物,作用强度是地西泮的1.5~2倍。静脉注射咪达唑仑起效快,60~90秒药效达高峰,半衰期短,为2~3小时,大剂量对呼吸心血管抑制明显。其代谢产物α-羟基咪达唑仑具有药理活性,特别在肾功能不全的患者中易蓄积,临床一般短期使用(<72小时),否则难以预测清醒和拔管时间。常用负荷剂量为0.01~0.05mg/kg,维持剂量为0.02~0.1mg/(kg•h)。

1.2 非苯二氮类 丙泊酚为快速短效静脉麻醉药。具有迅速消除(半衰期30~60分钟),迅速分布(半衰期2~4分钟),起效迅速(1~2分钟),作用短暂(5~10分钟)等特点。其镇静水平易于调节,代谢产物无药理活性,停药后清醒快,质量高,不良反应发生率低。它具有广泛的中枢抑制作用,能降低脑耗氧量、降低颅内压(ICP),抗惊厥,抗炎症、抗氧化和舒张支气管。丙泊酚镇静作用的可能机制是主要通过GABAA受体的β亚单位结合,增强GABA诱导的氯电流,从而产生镇静催眠作用;同时可能通过α2肾上腺素能受体系统产生间接的镇静作用;此外对兴奋性谷氨酸受体亚型N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)受体可能有广泛的抑制作用。常用负荷剂量为1~2mg/kg,维持剂量0.5~4mg/(kg•h)。大剂量应用丙泊酚时对呼吸及心血管抑制作用明显。长期或大量使用后需监测甘油三酯水平,并考虑其在营养支持中提供的能量。丙泊酚输注综合征(propofol infusion syn-drome,PRIS)是丙泊酚相关的严重不良反应,一般指长时间大剂量丙泊酚输注后引起的代谢性酸中毒、高脂血症和心力衰竭伴肝脏肿大并最终导致死亡的临床综合征。目前发现还有横纹肌溶解、高钾血症、肾衰竭、难治性心律失常、肝脏脂肪浸润、肝衰竭等。具体病理生理机制尚不清楚,但共同结局是心血管系统衰竭。PRIS一旦发展,缺乏特异性治疗手段,其对液体治疗及血管活性药物不敏感。血液透析治疗可有效改善酸中毒和脂质代谢,综合其他支持治疗有望扭转PRIS的进展。目前认为控制丙泊酚的输注速度和剂量对预防PRIS的发生尤其重要,尽量避免连续48h输注丙泊酚大于4mg/(kg•h),一旦怀疑可能发生PRIS,应立即停用丙泊酚,改用其他镇静药物。

右美托咪定是高选择性α2-肾上腺素受体激动剂。右美托咪定与跨膜G蛋白肾上腺能受体结合后,抑制蛋白激酶A,导致下游酶如腺苷酸环化酶的磷酸化,使中枢神经系统蓝斑核的去甲肾上腺素能神经元超极化而介导右美托咪定的镇静效应,而镇痛作用与其调节脊髓背角去甲肾上腺素能通路的疼痛刺激有关。右美托咪定与α2和α1受体的亲和力比率为1620∶1,它作用于突触前α2受体,负反馈调节突触前递质的释放。具有可以诱导自然睡眠,药物使用过程中容易被唤醒,能减少阿片类药的剂量,改善患者舒适性、提高治疗的配合程度等特点。最近有研究认为右美托咪定具有机体免疫调节以及神经保护等作用,具有明显的抗炎作用,能改善巨噬细胞功能和抗凋亡作用。快速推注可出现低血压、高血压、心动过缓和窦性停搏。因其兼具镇静与镇痛双重作用,同时具有免疫调节以及神经保护等作用,对呼吸抑制作用弱,安全性较高,因此在ICU重症患者镇静中可能具有一定优势。其常用负荷剂量为1μg/kg,维持剂量为0.2~0.7μg/(kg•h)。

2 对机械通气和ICU停留时间的影响

Lonardo等[7]在成人ICU机械通气患者中(年龄等于或大于18岁,机械通气时间在48小时以上)对丙泊酚和咪达唑仑、劳拉西泮进行了比较,其中丙泊酚与咪达唑仑2250例,丙泊酚与劳拉西泮1054例,结果显示,与咪达唑仑组、劳拉西泮组比较,丙泊酚组更早脱离呼吸机的比例较高,转出ICU的比例也明显增加,提示丙泊酚比苯二氮类能有效地缩短机械通气时间。

Riker等[8]在ICU机械通气患者中比较了右美托咪定和咪达唑仑镇静的安全性和有效性,结果表明,与咪达唑仑组比较,右美托咪定组的镇静效应和ICU停留时间无明显差异,拔管时间和机械通气时间明显缩短。后来Jakob等[9]又在机械通气患者中对右美托咪定与咪达唑仑或丙泊酚镇静进行了比较,证实右美托咪定、咪达唑仑、丙泊酚三组的镇静作用相仿,与咪达唑仑或丙泊酚组比较,右美托咪定机械通气时间明显缩短,而且易于唤醒,治疗的合作性更好。Riker[8]和Jakob[9]研究结果均提示了ICU镇静作用右美托咪定不劣于咪达唑仑和丙泊酚,与苯二氮类比较,右美托咪定也有同样的缩短机械通气时间的优势。因此,2013年美国重症医学院(ACCM)发布的处理ICU成人患者疼痛、躁动和谵妄临床实践指南(PAD指南)建议:为改善成人机械通气患者的预后,在机械通气的成人ICU患者采用非苯二氮类的镇静药物方案(丙泊酚、右美托咪定均可),可能优于苯二氮类(咪达唑仑、或劳拉西泮),并改善临床结局(等级:+2B)[10]。

在2013年Fraser等[11]和Adams等[12]分别对6项随机研究的结果进行了Meta分析和系统综述,他们的研究共纳入6项随机研究1235名患者,其中咪达唑仑与右美托咪定比较3项,劳拉西泮与右美托咪定比较1项,咪达唑仑与丙泊酚比较1项,劳拉西泮与丙泊酚比较1项,并排外心脏术后患者,同时考虑到如每日镇静中断、呼吸机撤除方案等可能影响预后的混杂因素,结果显示,与苯二氮类镇静方案比较,非苯二氮类镇静方案可以缩短ICU停留时间和机械通气时间,提示右美托咪定或丙泊酚的镇静治疗方案可能优于苯二氮类镇静方案。2016年Constantin等[13]又对重症患者应用右美托咪定镇静的有效性和安全性进行了Meta分析,该Meta分析包括了16项随机研究资料1994名患者,结果进一步证实与劳拉西泮、咪达唑仑、丙泊酚比较,右美托咪定明显缩短机械通气时间和ICU停留时间。从以上研究均证实与苯二氮类比较,非苯二氮类可以缩短机械通气时间和ICU停留时间。

3 对谵妄和认知功能障碍发生的影响

谵妄(delirium)是急性认知功能障碍的一种形式,是一种急性脑功能障碍[14]。在ICU重症患者中,60%~80%的机械通气患者发生谵妄,20%~50%的ICU低危患者发生谵妄,有10%的患者在转出ICU时仍存在谵妄。在住院老年患者的研究证实谵妄是认知功能障碍的一个独立预测因素。研究也表明在重症疾病存活者谵妄是神经病学损害和认知功能障碍的危险因素。Jackson等[15]发现在ICU经历谵妄的存活者,在1年随访时有71%的存在认知功能障碍。谵妄的持续时间延长是认知功能障碍恶化的独立预测因子[16]。研究证实重症患者谵妄的发生与患者自身因素、疾病因素、环境因素和治疗干预因素有关(图1)[14]。

图1ICU谵妄的危险因素

研究发现镇静药物的使用与谵妄有关,同时也是导致长期认知功能障碍的独立危险因素[17]。早期研究显示苯二氮类可增加谵妄的发生率,而且谵妄的发生与苯二氮类剂量有关,如劳拉西泮每增加1mg,谵妄的发生会增加20%[18]。Riker[8]和Jakob等[9]在ICU机械通气患者中的研究证实,与咪达唑仑比较,右美托咪定镇静谵妄的发生率明显降低,持续时间也较短。Xia等[19]的一项纳入10项随机对照研究共1202名患者的ICU成人患者应用右美托咪定和丙泊酚镇静临床益处的Meta分析研究表明,与丙泊酚比较,右美托咪定能缩短ICU停留时间和谵妄发生率,而机械通气时间无明显不同,提示ICU患者镇静,在缩短ICU住院时间和降低谵妄危险性方面,右美托咪定优于丙泊酚。Djaiani等[20]在施行心脏手术老年患者中的研究也发现,与丙泊酚比较,右美托咪定镇静能使术后谵妄的发生率明显降低,发生时间明显延迟,持续时间明显缩短。Li等[21]纳入20个研究包括2612名患者的Meta分析研究证实围手术期或ICU右美托咪定镇静能降低神经认知功能障碍的危险性。

尽管苯二氮类和非苯二氮类均可能引起谵妄,但是谵妄的类型不同。非苯二氮类导致的谵妄类型更多为快速可逆性,预后较好。Patel等[22]研究结果显示,预后较好的快速可逆性谵妄组使用丙泊酚较多,而使用咪达唑仑较少,而预后较差的持续性谵妄组以使用咪达唑仑者为多。

有关ICU重症患者发生谵妄和认知功能障碍确切的病理生理学机制目前仍不十分清楚,一般认为其发生可能与多种机制的综合作用有关,如神经递质失衡、细胞因子介导的炎症反应和局部或全身性缺氧、低灌注和低血压、血糖异常和微血管栓塞所导致的隐匿性弥漫性脑损伤(occult diffuse brain injury)等[14,23]。其中神经递质失衡和神经炎症反应可能发挥主要作用(图2,图3)。在重症疾病时最常见的神经递质的变化包括乙酰胆碱(Ach)可用性降低,多巴胺、去甲肾上腺素,和(或)谷氨酸大量释放,5-羟色胺(5-HT)、组胺,和(或)γ-氨基丁酸(GABA)改变(根据环境和病因不同其活性降低或升高)(图2)。全身性炎症反应是重症疾病和包括脑的器官功能障碍的关键环节。全身性炎症反应可能触发谵妄和长期认知功能障碍(图3)。镇静药物相关性谵妄和认知功能障碍,有研究推测可能与其增强GABA功能有关,而GABA的作用增强正是苯二氮类作用于苯二氮受体所致[24,25,26]。而右美托咪定的镇静镇痛是通过作用于中枢神经系统蓝斑部位的α2-肾上腺素受体,抑制去甲肾上腺素分泌而产生的,与GABA的作用增强无关,因此可以部分解释为什么与苯二氮类比较,右美托咪定镇静的谵妄发生率明显降低的原因[24]。丙泊酚镇静的主要机制也同为增强GABA的功能,但目前的研究证实丙泊酚镇静谵妄发生率明显低于苯二氮类,其机制仍不十分清楚[27]。研究表明丙泊酚和右美托咪定能减少炎症细胞因子肿瘤坏死因子α(TNFα)、白介素(IL)的产生和释放。Peng等[28]的研究发现在活化的小胶质细胞中右美托咪定能明显抑制脂多糖引起的炎症反应。丙泊酚和右美托咪定的神经保护和抗炎作用可能在降低谵妄发生率方面起到重要作用(图3)[24]。睡眠剥夺伴随高水平的炎症反应、胰岛素抵抗增加和下丘脑垂体轴的兴奋,因此右美托咪定对睡眠质量的影响可能改善其临床结局如谵妄的发生率和死亡率降低[24]。此外研究发现丙泊酚的镇静作用与其拮抗NMDA受体有关,从而提示丙泊酚拮抗NMDA的作用在降低谵妄发生率中也起到了一定的作用。

图2神经递质失衡在谵妄发生中的作用

图3全身炎症反应可能触发谵妄和长期认知功能障碍

4 对机体免疫调节的影响

研究表明,镇静药物可以通过直接作用于免疫细胞或间接通过神经内分泌反应而影响免疫功能。MacLaren[29]早在2009年就根据Qiao等在大鼠脓毒症模型中镇静治疗能减少炎症细胞因子的产生,显著降低死亡率的研究结果,在Critical Care发表评论,提出了免疫镇静(immunosedation)的概念。研究表明,不同的镇静药物对机体免疫炎症反应的影响不同(表1)。在小鼠肺炎模型研究证实苯二氮类增强GABA信号而增加肺炎小鼠的死亡率[30]。人类肺炎患者的研究也发现应用苯二氮类有伴随有死亡率增加的危险[31]。其机制可能与苯二氮类能激活免疫细胞表达的GABA受体,使巨噬细胞功能降低,可能对重症感染不利有关。

表1不同镇静药物的免疫调控

丙泊酚能减少炎症细胞因子的产生和释放。在大鼠内毒素血症模型中发现丙泊酚能明显减少TNFα、IL-1、IL-6、IL-8和IL-10的产生和释放[32]。丙泊酚也具有抑制氧自由基的生成,清除自由基,表现抑制呼吸爆发(respiratory burst)的抗氧化特性,其通过清除自由基而发挥其抗氧化作用。丙泊酚通过抗炎症、抗氧化、清除氧自由基、抑制中性粒细胞趋化、拮抗钙超载和抗细胞凋亡作用,对缺血再灌注引起的组织器官损伤发挥一定的保护作用[33]。

研究提示:右美托咪定具有广泛的免疫调节特性(图4)。它能降低炎症细胞因子的释放,下调炎症转录因子的表达、抑制氧化应激和炎症细胞,因此,对需要镇静治疗的炎症状态可能有利,如脓毒症,缺血再灌注损伤和呼吸机相关性肺损伤等[34]。Hofer等[35]研究表明,脓毒症小鼠模型经右美托咪定预处理后,可以使血清中TNFα、IL-1β、IL-6水平明显降低,能有效地预防感染性休克的发生,同时下调核转录因子κB(NF-κB)的结合活性,提高脓毒症小鼠的生存率。进一步研究显示,右美托咪定的抗炎效应是通过激活中枢的α2-肾上腺能受体所介导的。Taniguchi等[36]在内毒素性休克大鼠模型中发现右美托咪定的抗炎作用具有剂量依赖性和时间依赖性,早期、大剂量使用右美托咪定能明显降低血清中TNFα、IL-6的水平,提高实验动物的生存率。Memis等[37]在感染性休克患者中比较右美托咪定和咪达唑仑两种镇静方案,结果显示仅右美托咪定能抑制TNF-α、IL-1β和IL-6的表达。Zhang等[38]在肠缺血再灌注损伤大鼠模型中证实右美托咪定通过抑制炎症反应和肠黏膜上皮细胞的凋亡而呈剂量依赖性的保护缺血再灌注损伤导致的肠损伤。右美托咪定能减轻炎症反应及氧化应激反应,减少细胞凋亡等,因此对感染、创伤及缺血再灌注诱导的器官损伤具有保护作用。

图4右美托咪定的免疫调节作用

研究显示:睡眠剥夺可以影响患者的免疫功能,丙泊酚、咪达唑仑等能明显降低患者的睡眠质量。右美托咪定治疗的患者脑电图和脑血流图接近正常睡眠模式,因此右美托咪定可能改善ICU患者镇静治疗中睡眠剥夺的问题,改善患者的免疫功能[39]。

5 对病死风险的影响

Lonardo等[7]多中心、回顾性、队列研究,纳入2003—2009年使用单一镇静治疗的机械通气患者(机械通气持续时间大于48小时),并采用倾向评分匹配,对15个可能影响镇静选择及预后的变量进行了匹配,结果显示,苯二氮类的应用与患者死亡率的增加独立相关,应用丙泊酚镇静治疗,能够降低死亡风险。推测其可能机制与由于苯二氮类的药代动力学特点及产生活性代谢产物,连续使用更加容易产生蓄积及不良反应,继而带来呼吸机相关性肺炎发生和死亡率的增加有关。

Pandharipande等[40]研究表明与劳拉西泮镇静组比较,在脓毒症患者中右美托咪定组的脑功能障碍发生率较低,机械通气时间较短,死亡率较低。Riker等[8]在SEDCOM(右美托咪定与咪达唑仑安全性和有效性比较)研究证实右美托咪定组整个感染率较低(10.2% vs 19.7%),但30天死亡率两组相仿。Ji等[41]在施行心脏外科手术患者中发现围手术期应用右美托咪定能明显降低术后死亡率和术后并发症的发生率。最近Zamani等[24]对ICU脓毒症或感染性休克患者中应用右美托咪定镇静的生存益处进行了系统综述,共纳入6个研究242例脓毒症患者,发现与对照组(丙泊酚、劳拉西泮、咪达唑仑)比较,右美托咪定组的28天死亡率的风险比例是0.49(95%置信区间0.24~0.99,P=0.05),ICU停留时间的加权平均差异是1.54(95%置信区间-1.73~4.81,P=0.36),提示与其他镇静药物比较,右美托咪定能改善短期死亡率,而不影响ICU的停留时间。但是与其他常用的镇静药物比较,右美托咪定是否改善脓毒症的结局还有待进一步研究。

6 对器官的保护作用

6.1 对肺的保护作用 多项研究显示非苯二氮类丙泊酚和右美托咪定对肺损伤有一定的保护作用[42-47]。动物研究显示丙泊酚能减轻肝移植引起的急性肺损伤。丙泊酚对大鼠后肢缺血再灌注损伤引起的肺损伤也具有保护作用。研究证实右美托咪定能减轻肺缺血再灌注损伤。预注右美托咪定具有保护大鼠气腹和肠道缺血再灌注引起的急性肺损伤的作用。但是使用丙泊酚和右美托咪定是否具有保护肺损伤的作用还缺乏相关的临床研究。迄今为止还没有研究发现苯二氮类对肺具有保护作用。

6.2 对心脏的保护作用 多项资料显示丙泊酚和右美托咪定对心脏具有保护作用[48-53]。研究证实丙泊酚对心脏缺血再灌注损伤具有保护效应,并能抑制心肌细胞的凋亡。在离体大鼠心脏的研究发现,丙泊酚通过上调心肌一氧化氮合成酶的活性对心肌缺血再灌注损伤起到保护作用。有研究表明,右美托咪定通过激活心肌交感神经末梢突触前的α2-肾上腺能受体,明显减少心肌交感神经末梢去甲肾上腺素的释放。研究也证实冠状动脉内预先输注右美托咪定能显著减少缺血再灌注损伤后心律失常的发生,能增强心肌收缩力,降低再灌注损伤后血浆去甲肾上腺素的水平。右美托咪定的这种心脏保护作用是通过直接作用于心肌,而不是由中枢神经系统介导的。最近一项右美托咪定对非体外循环下冠状动脉搭桥术患者保护作用的临床研究也显示,与对照组比较,右美托咪定组患者的血压、心率、心肌钙蛋白I、肌酸激酶-MB、去甲肾上腺素和术后心律失常发生率等各项指标均明显降低。由此可见,丙泊酚和右美托咪定对心脏具有保护作用,但还需要大样本的临床研究来证实。而目前还没有研究证实苯二氮类对心脏的保护作用。

6.3 对肾脏的保护作用 研究证实丙泊酚通过其抗氧化、减少炎症细胞因子的释放而对肾缺血再灌注损伤具有保护作用[54]。丙泊酚在抑制氧化应激和减少炎症细胞因子释放的同时,还能提高骨形态生成蛋白7表达,对脓毒症引起的急性肾损伤起到保护作用。Tan等[55]在内毒素大鼠模型中发现右美托咪定通过抑制炎症反应保护脓毒症导致的急性肾损伤(AKI)。在肾脏缺血再灌注损伤小鼠模型中预先使用右美托咪定后,其肾脏损伤明显减轻。临床研究也显示,在体外循环心脏手术患者使用右美托咪定后,不但显著降低总的急性肾损伤的发生率,减少术前肾功能正常或轻度慢性肾脏疾病患者发生急性肾功能损伤,还显著降低并发症的发生率和30天死亡率[56]。

6.4 对其他器官的保护作用 多项研究结果显示丙泊酚和右美托咪定对其他多个器官也可能具有明显的保护作用。目前的研究表明丙泊酚和右美托咪定对全脑缺血大鼠、肝脏缺血再灌注损伤大鼠和肠缺血再灌注损伤大鼠等实验动物都具有良好的保护效应。

综上所述,与苯二氮类比较,非苯二氮类右美托咪定、丙泊酚可缩短机械通气和ICU停留时间,降低谵妄和认知功能障碍发生率及病死率,并有一定的免疫调节作用和器官保护作用,临床使用似乎更有优势。

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胡兴国简介

主任医师,享受国务院政府特殊津贴专家,湖南省新世纪121人才工程第三层次培养人选,湖南省高层次卫生人才“225”工程医学学科骨干人才培养对象,常德市“十百千”人才工程第一层次培养人选,湖南省桃源县人民医院副院长,徐州医学院兼职教授、硕士生导师,中国药理学会麻醉药理专业委员会委员,湖南省医学会麻醉学专业委员会委员,湖南省医师协会麻醉医师分会委员,湖南省医学会重症医学专业委员会委员,湖南省健康管理学会围手术期管理专业委员会常务委员,国际麻醉学与复苏杂志编委,中华麻醉学杂志特约编委。

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作者

作者:胡兴国教授,徐州医学院兼职教授

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