唐神结教授:抗结核新药与新方案的探讨研究

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摘 要:目前已经上市的新药有Bedaquiline和Delamanid,但在临床应用中仍有很多问题需要解决,如安全性、合并用药等。这些都需要Ⅲ期试验进一步探索证实。令人欣慰的是还有很多有潜力的新药在研发中,这就意味着在未来可能有更多的选择。

除去新药,超短程化疗仍然是一个热点,或者使用新药联合方案或者是传统药物的替换都显示出了方案的优越性,为我们进一步大样本研究提供了思路。

2015年,国际上有不少新药正在上市过程中,也有不少新方案在Ⅱ-Ⅲ期临床试验中。对已上市的新药贝达喹啉和德拉马尼的研究仍在继续,待上市的新药Pretomanid、TBA-354等临床试验研究取得不少的进展。超短程化疗的研究依然如火如荼。

一、 抗结核新药

(一) 已上市的新药贝达喹啉和德拉马尼

贝达喹啉(Bedaquiline)和德拉马尼(Delamanid)已经分别在美国及欧洲日本上市,这两个新药在WHO的分类中都归为第5组药物[疗效和(或)长期安全性数据有限的药物],上市后仍然需要Ⅲ期临床试验来提供进一步数据。贝达喹啉的副作用包括肝脏毒性、QT间期延长及在细胞中脂质的积累。更令人担心的是使用贝达喹啉组的患者比安慰剂组有更高的死亡率。因此,Mingote等[1]建议为保护非耐药结核病患者的权利,设计试验时应考虑贝达喹啉的安全问题。Pym等[2]报道了贝达喹啉最新的一项Ⅱ期多中心开放试验的结果。共233例耐多药结核病患者在背景方案上前24周加入贝达喹啉,其中63.5%为MDR-TB,18.9%为pre-XDR-TB,16.3%为XDR-TB,而且87.1%的患者入组前使用过二线抗结核药物。结果显示,16例(6.9%)患者死亡,20例(8.6%)患者治疗少于24周(大部分因为不良事件或耐多药结核相关事件)。不良事件大部分与MDR-TB治疗相关的。在有效病例中(n=205),120周时MDR-TB、pre-XDR-TB和XDR-TB患者的痰培养阴转率分别为72.2%、70.5%和62.2%。作者认为,耐多药结核病在背景方案中加入贝达喹啉具有良好的耐受性,且疗效满意。

对于另一个上市的新药德拉马尼,Lewis等[3]认为需要试验来回答德拉马尼如何与其他药物合用,但是目前的Ⅲ期试验是在背景用药的基础上加用德拉马尼而不是使用新的药物组合。Blair等[4]也认为缺少德拉马尼与其他新药比较,及含德拉马尼和其他新药联合方案的疗效的研究。

(二) 待上市的药物

1. Pretomanid 目前待上市的药物中二环硝基咪唑类的Pretomanid(原名PA-824)是比较有希望的药物。Dawson等[5]报道使用莫西沙星(M)、PA-824(Pa)和吡嗪酰胺(Z)治疗初治涂阳敏感肺结核患者,PA-824剂量为100mg(MPa100Z组)或200mg(MPa200Z组),标准治疗组使用HREZ。另有一耐多药组使用药物同为MPa200Z(DRMPa200Z组)。在敏感结核组中,MPa200Z组(n=54)的0~56天的杀菌活性为0.155(95%贝叶斯可信度区间0.133~0.178)明显大于标准治疗组(n=54)HRZE的0.112(0.093~0.131)。耐多药组DRMPa200Z(n=9)的杀菌活性0.17(0.700~0.174)。7~14天的杀菌活性与7~56天的杀菌活动密切相关。不良事件的频率与标准治疗组相似。校正的QT间期不超过500毫秒。方案中的任何药物也没有出现表型耐药。

为比较体外药物组合的活性,Diacon等[6]对新药Bedaquiline(B)和Pretomanid(Pa)加上已有的药物吡嗪酰胺(Z)及氯法齐明(C)进行了14天的早期杀菌活性研究。初治涂阳肺结核患者随机接受B-Z-C、B-Pa-Z、B-Pa-Z-C、B-Pa-C、单药C或Z,或者14天的标准方案治疗。结果显示,B-Pa-Z的早期杀菌活性为0.167(95%CI 0.075~0.257);标准方案组为0.151(95%CI 0.071~0.232);B-Z-C为0.124(95%CI 0.035~0.214);B-Pa-Z-C为0.115(95%CI 0.039~0.189);B-Pa-C为0.076(95%CI 0.005~0.145);单药Z为0.036(95%CI -0.026~0.099);单药C单独或联合使用时没有活性为-0.017(95% CI -0.085~0.053)。方案的耐受性和安全性均良好。作者认为,含新药方案在治疗结核病中是一个有潜力的方案。

2. TBA-354 硝基咪唑类的新一代衍生物TBA-354在临床中展现出比Delamanid更高的活性和代谢稳定性。Tasneen等[7]用单药治疗小鼠模型,使用PA-824和TBA-354及合用贝达喹啉、吡嗪酰胺、Sutezolid、加或者不加氯法齐明。单药治疗证实TBA-354的活性是PA-824的5~10倍,但是突变株对PA-824和Delamanid有交叉耐药。联合使用贝达喹啉时TBA-354的活性为PA-824的2~4倍。而且,当TBA-354的使用剂量达到PA-824剂量时,TBA-354的灭菌活性更高。最重要的是,在贝达喹啉、Sutezolid加或不加吡嗪酰胺的方案中加入任意一种硝基咪唑类药物都能显著提高灭菌活性,从而可能为进一步缩短疗程提供帮助。

二、 新方案

(一) 初治新方案

1. 含氯法齐明的超短程方案 Tyagi等[8]使用氯法齐明(Cfz)来缩短初治涂阳结核病的疗程。在小鼠结核模型中比较了2HRZCfz/2HRCfz(氯法齐明组)和标准方案的疗效。在第一周,在实验组中氯法齐明没有展现出作用。第二周开始氯法齐明组的菌落计数明显少于标准方案组。培养转阴率在氯法齐明组是3个月,而标准方案组为5个月。相应的无复发治愈氯法齐明组为3个月,标准方案组为6个月。作者认为,氯法齐明是一个很有希望的药物,在小鼠模型中缩短了一半的抗结核治疗时间。

2. 利福喷丁最佳剂量的探索及代替利福平的方案 利福喷丁在小鼠模型上抗结核治疗作用良好,但在人类的最佳剂量还不清楚。Dorman等[9]使用不同剂量的利福喷丁联合异烟肼、吡嗪酰胺和乙胺丁醇治疗涂阳肺结核患者。利福喷丁使用剂量为10、15mg/(kg•d)或20mg/(kg•d),强化期共治疗8周,对照组使用利福平。主要的终点是不耐受方案无法继续治疗,疗效评定是根据强化期痰菌阴转率。两组的退组率相似[利福平组8.2%;利福喷丁组10、15mg/(kg•d)或20mg/(kg•d)分别为3.4%、2.5%和7.4%]。强化期结束后,利福平组81.3%的患者在固体培养基上转阴,而利福喷丁组10、15mg/(kg•d)或20mg/(kg•d)阴转率分别为92.5%(P=0.097)、89.4%(P=0.29)和94.7%(P=0.049)。作者认为,利福喷丁耐受良好且安全,利福喷丁的剂量与强化期结束时的痰菌阴转率相关。接下来的试验可以研究高剂量的利福喷丁方案是否能把治疗时间缩短为少于6个月。

(二) 异烟肼耐药结核病的方案

为评估含氟喹诺酮方案治疗异烟肼耐药结核病的疗效,Lee等[10]回顾性分析了2005—2012年间韩国首尔三星医学中心的140例异烟肼耐药的肺结核患者。128例(91.4%)患者有较好的治疗结果,但有12例(8.6%)疗效不佳,包括7例(5.0%)失败,5例(3.6%)完成疗程后复发。75例(53.6%)患者使用氟喹诺酮如左氧氟沙星和莫西沙星。使用氟喹诺酮的患者的治疗有效率为97.3%(73/75),其他患者的治疗有效率为84.6%(55/65)(P=0.007)。未使用氟喹诺酮的治疗失败率较氟喹诺酮组高为9.2%(6/65)vs 1.3%(1/75)(P=0.049)。未使用氟喹诺酮组的不良结果发生率为8.8%(95%CI 3.3~21.5),而氟喹诺酮组为1.5%(95%CI 0.3~7.7)(P=0.037)。作者认为,这些结果提示在方案中加入氟喹诺酮能增加异烟肼耐药肺结核病人的治疗疗效。

2015年正在进行中的比较有期待的临床试验是STAND(shortening treatment by advancing novel drugs),这是由全球结核病药物开发联盟发起的针对药物敏感肺结核的Ⅲ期临床研究。试验中不同剂量和时间跨度(4~6个月)的3药联合方案——莫西沙星、PA-824和吡嗪酰胺,与HRZE的标准方案进行有效性、安全性和耐受性的比较。希望这种新药和新方案的结合,为敏感甚至耐药结核的治疗带来新的希望。

参考文献

1.Mingote LR,Namutamba D,Apina F,et al. The use ofbedaquiline in regimens to treat drug-resistant and drug-susceptibletuberculosis:a perspective from tuberculosis-affected communities. Lancet,2015,385(9966):477-479.

2.Pym AS,Diacon AH,Tang SJ,et al. Bedaquiline in the treatment of multidrug- and extensively drug-resistant tuberculosis.EurRespir J,2015 Dec 2. pii:RJ-00724-2015. doi:10.1183/13993003.00724-2015. [Epub ahead of print].

3.Lewis JM,Sloan DJ. The role of delamanid in the treatment of drug-resistanttuberculosis.TherClin Risk Manag,2015,11:779-791.

4.Blair HA,Scott LJ. Delamanid:a review of its use in patients withmultidrug-resistant tuberculosis. Drugs,2015,75(1):91-100.

5.Dawson R,Diacon AH,Everitt D,et al. Efficiency and safety of the combination of moxifloxacin,pretomanid(PA-824),and pyrazinamide during the first 8 weeks of antituberculosis treatment:a phase 2b,open-label,partly randomised trial in patients with drug-susceptible ordrug-resistant pulmonary tuberculosis. Lancet,2015,385(9979):1738-1747.

6.Diacon AH,Dawson R,von Groote-Bidlingmaier F,et al.Bactericidal activity of pyrazinamide and clofazimine alone and in combinations with pretomanid and bedaquiline. Am J RespirCrit Care Med,2015,191(8):943-953.

7.Tasneen R,Williams K,Amoabeng O,et al. Contribution of the nitroimidazoles PA-824 and TBA-354 to the activity of novel regimens in murine models of tuberculosis.AntimicrobAgents Chemother,2015,59(1):129-135.

8.Tyagi S,Ammerman NC,Li SY,et al. Clofazimine shortens the duration of the first-line treatment regimen for experimental chemotherapy of tuberculosis. ProcNatlAcadSci U S A,2015,112(3):869-874.

9.Dorman SE,Savic RM,Goldberg S,et al. Daily rifapentine for treatment of pulmonary tuberculosis. A randomized,dose-ranging trial. Am J RespirCrit Care Med,2015,191(3):333-343.

10.Lee H,Jeong BH,Park HY,et al. Treatment Outcomes with Fluoroquinolone-Containing Regimens for Isoniazid-Resistant Pulmonary Tuberculosis.Antimicrob Agents Chemother,2015,60(1):471-477.

唐神结简介

现任首都医科大学附属北京胸科医院、中国CDC结核病防治临床中心、北京市结核病胸部肿瘤研究所结核病多学科诊疗中心主任、内科学(传染病学)教研室主任,教授,主任医师,博士生导师。

中华医学会结核病分会副主任委员,中华结核和呼吸杂志编委,中华临床感染病杂志编委,同济大学学报(医学版)编委,微生物与感染杂志编委,中华医学杂志等多家杂志特邀审稿人。担任中央保健委员会中央保健会诊专家,担任国家科技专家库专家。担任国家《结核病临床诊治进展报告》主编,《中国结核病年鉴》主编,《结核病与肺部健康杂志》主编。

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作者

唐神结教授,北京市结核病胸部肿瘤研究所结核病多学科诊疗中心主任;姚岚;朱友生;高文

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