文富强副主委:糖皮质激素临床应用探究

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一、严重感染或预防炎症后遗症

1. 严重急性感染主要用于中毒性感染或同时伴有休克者,如中毒性菌痢、暴发型流行性脑膜炎、重症伤寒、急性粟粒性肺结核、中毒性肺炎、猩红热及败血症等,在应用有效抗菌药物治疗感染的同时,常需静脉给予大剂量糖皮质激素,因其能增加机体对有害刺激的耐受性,减轻中毒症状,有利于争取时间进行抢救,以缓解因严重感染所致炎症、中毒和休克症状。病毒性感染不宜用激素,因用后可减低机体的防御能力反而使感染扩散。但对严重传染性肝炎、流行性腮腺炎、麻疹和乙型脑炎等,也有缓解症状的作用。

对于多种结核病的急性期,特别是渗出为主的结核病,如结核性脑膜炎、心包炎、胸膜炎、腹膜炎,在早期应用抗结核药物的同时辅以短程糖皮质激素,可迅速退热,减轻炎症渗出,使积液消退,减少愈合过程中发生的纤维增生及粘连。但剂量宜小,一般为常规剂量的1/2~2/3。目前认为,在有效抗结核药物的作用下,糖皮质激素的治疗并不引起结核病灶的恶化。

2. 治疗炎症及防止某些炎症的后遗症如果炎症发生在人体重要器官,由于炎症损害或恢复时产生粘连和瘢痕,将引起严重功能障碍,用糖皮质激素类可以减少炎性渗出,防止组织过度破坏,抑制粘连及瘢痕的形成。如脑膜炎、心包炎、损伤性关节炎、风湿性心瓣膜炎、睾丸炎以及烧伤后瘢痕挛缩等,早期应用糖皮质激素可防止后遗症的发生。眼科疾病如角膜炎、虹膜炎、视网膜炎和视神经炎等非特异性眼炎,应用糖皮质激素后也可迅速消炎止痛,防止角膜混浊和瘢痕粘连的发生。

急性重度呼吸道感染(severe acute respiratory syndrome,SARS),又称传染性非典型肺炎,是一种传染性极强的冠状病毒引起的肺部感染。在SARS暴发流行期间,糖皮质激素的恰当应用起到了缓解中毒症状,减轻肺组织的渗出、损伤及防止或减轻后期肺纤维化的作用。此应用中糖皮质激素治疗的“目标”不是病毒,而是全身炎症反应以及肺渗出和损伤的过程,同时,一些患者出现了严重的并发症和副作用,故目前对治疗SARS时如何应用糖皮质激素(指征、时机、疗程以及撤药等)尚存在着一些争议。此外,在神经外科急症中,糖皮质激素也用于脑创伤、高血压脑出血、蛛网膜下腔出血等疾病治疗。

二、自身免疫性疾病、器官移植排斥反应和过敏性疾病

1. 自身免疫性疾病对于多发性皮肌炎,糖皮质激素为首选药。对于重症全身性红斑狼疮患者,如出现肾病综合征、急性脉管炎、溶血性贫血、血小板减少症、中枢神经受累或胸、腹膜有大量渗出液等症状时,应首选糖皮质激素治疗;其他如严重风湿热、风湿性心肌炎、结节性动脉周围炎、风湿性及类风湿关节炎、自身免疫性贫血和肾病综合征等,应用糖皮质激素后可缓解症状。一般采用综合疗法,不宜单用,以免引起不良反应。

皮质激素的分泌具有昼夜节律性,每日上午8~10时为分泌高峰,随后逐渐下降,午夜12时为低潮,这是由ACTH昼夜节律所引起。临床用药可随这种节律进行,以减小对肾上腺皮质功能的影响。目前维持量用法有两种:①每晨给药法,即每晨7~8时1次给药,用短效的可的松、氢化可的松等;②隔晨给药法,即每隔一日,早晨7~8时给药1次。此法应用中效的泼尼松、泼尼松龙,而不用长效的糖皮质激素,以免引起对下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴的抑制。原发性和某些继发性肾小球疾病的病因和发病机制涉及甚多的免疫学范畴,目前在治疗上仍以糖皮质激素为主;对于原发性急进性肾小球肾炎,目前常选用大剂量甲泼尼松龙冲击疗法治疗。在长时间使用糖皮质激素治疗过程中,遇下列情况之一者,应撤去或停用糖皮质激素:①维持量已减至正常基础需要量,如泼尼松5~7.5mg/d,经过长期观察,病情已稳定不再活动者;②因治疗效果差,不宜再用糖皮质激素,应改药者;③因严重副作用或并发症,难以继续用药者。

2. 器官移植排斥反应异体器官移植手术后所产生的免疫排斥反应也可使用糖皮质激素。可采用氢化可的松静脉给药,3日序贯用量为3g、2g和1g,必要时加用环孢素(cyclosporin)等免疫抑制药,常可提高疗效,并可减少两药的剂量。大剂量应用时宜并用氢氧化铝凝胶等以防止急性消化道出血。

3. 过敏性疾病如荨麻疹、血清热、花粉症、血管神经性水肿、过敏性鼻炎、支气管哮喘和过敏性休克等,此类疾病一般发作快,消失也快,治疗主要应用抗组胺药物和肾上腺素受体激动药。对严重病例或其他药物无效时,可应用本类激素作辅助治疗,旨在抑制抗原-抗体反应所引起的组织损害和炎症过程。如倍氯米松气雾剂,平喘疗效好,但应将剂量控制在每日0.4mg以下,否则易出现不良反应。近年来小剂量吸入型糖皮质激素已作为治疗哮喘的一线用药,与长效吸入型β2受体激动剂等合用是较合理的用药方案,副作用较少。国外目前临床常用的吸入型糖皮质激素有曲安西龙、倍氯米松、布地奈德(budesonide)、氟替卡松(fluticasone)等。

三、抗休克治疗

感染中毒性休克,在有效的抗菌药物治疗下,可及早短时间突击使用大剂量糖皮质激素,待微循环改善、脱离休克状态时停用,且尽可能在抗菌药物之后使用,在撤去抗菌药物之前停用。2008年“处置严重脓毒血症及脓毒血症休克国际指导方针”及2011年糖皮质激素临床应用指导原则推荐:在治疗严重脓毒血症及脓毒血症休克时,每日糖皮质激素用量不大于氢化可的松300mg或相当于300mg氢化可的松的其他制剂。对过敏性休克,糖皮质激素为次选药,可与首选药肾上腺素合用,对病情较重或发展较快者,可同时静脉推注地塞米松5~10mg或静脉滴注氢化可的松200~400mg(稀释于5%~10%葡萄糖液100~200ml中),以后视病情决定用量,好转后逐渐减少用量。对低血容量性休克,在补液、补电解质或输血后效果不佳者,可合用超大剂量的糖皮质激素。

四、血液病

用于治疗儿童急性淋巴细胞性白血病,目前采取与抗肿瘤药物联合的多药并用方案,但对急性非淋巴细胞性白血病的疗效较差。此外,还可用于粒细胞减少症、再生障碍性贫血、血小板减少症和过敏性紫癜等的治疗,一般于急性期特别是有急性或广泛溶血或出血时大剂量静脉给药,溶血或出血控制后逐渐减量,并需维持治疗数月,以免复发。

五、替代疗法

用于急、慢性肾上腺皮质功能减退症(艾迪生病等,包括肾上腺危象)、腺垂体功能减退及肾上腺次全切除术后。患者需终生服用生理剂量的肾上腺皮质激素。一般维持量,可的松12.5~25mg/d,或氢化可的松10~20mg/d,常用方法是早上给予每日剂量的2/3,下午给予剩下的1/3。

六、局部应用

糖皮质激素对常见皮肤病,如湿疹、接触性皮炎、银屑病等均有效,宜用氢化可的松、泼尼松龙或氟氢松等软膏、霜剂或洗剂局部用药。当肌肉韧带或关节劳损时,可将醋酸氢化可的松或醋酸泼尼松龙混悬液加入1%普鲁卡因注射液,肌内注射,也可注入韧带压痛点或关节腔内用以消炎止痛。鼻腔局部应用糖皮质激素可治疗变态反应性鼻炎、鼻息肉以及伴发鼻腔内息肉的鼻窦炎,疗效优于抗组胺药,且副作用轻微。对天疱疮及剥脱性皮炎等严重病例仍需全身用药。

七、恶性肿瘤

糖皮质激素还是控制晚期和转移性乳腺癌的重要药物。对骨转移引起的严重疼痛、胸膜和肺转移引起的呼吸困难、肝转移引起的疼痛、脑转移引起的颅内压迫症状均有一定疗效。前列腺癌术后患者,当雌激素疗效不佳,不能控制癌症的发展时,用泼尼松10~20mg/d,可使症状明显改善。

1. 给药剂量生理剂量和药理剂量的糖皮质激素具有不同的作用,应按不同治疗目的选择剂量。一般认为给药剂量(以泼尼松为例)可分为以下几种情况:①长期服用维持剂量:2.5~15.0mg/d;②小剂量:<0.5mg/(kg•d);③中等剂量:0.5~1.0mg/(kg•d);④大剂量:大于1.0mg/(kg•d);⑤冲击剂量:(以甲泼尼龙为例)7.5~30.0mg/(kg•d)。

2. 疗程不同的疾病糖皮质激素疗程不同,一般可分为以下几种情况。

(1)冲击治疗:疗程多小于5天。适用于危重症患者的抢救,如暴发型感染、过敏性休克、严重哮喘持续状态、过敏性喉头水肿、狼疮性脑病、重症大疱性皮肤病、重症药疹、急进性肾炎等。冲击治疗须配合其他有效治疗措施,可迅速停药,若无效大部分情况下不可在短时间内重复冲击治疗。

(2)短程治疗:疗程小于1个月,包括应激性治疗。适用于感染或变态反应类疾病,如结核性脑膜炎及胸膜炎、剥脱性皮炎或器官移植急性排斥反应等。短程治疗须配合其他有效治疗措施,停药时需逐渐减量至停药。

(3)中程治疗:疗程3个月以内。适用于病程较长且多器官受累性疾病,如风湿热等。生效后减至维持剂量,停药时需要逐渐递减。

(4)长程治疗:疗程大于3个月。适用于器官移植后排斥反应的预防和治疗及反复发作、多器官受累的慢性自身免疫病,如系统性红斑狼疮、溶血性贫血、系统性血管炎、结节病、大疱性皮肤病等。维持治疗可采用每日或隔日给药,停药前亦应逐步过渡到隔日疗法后逐渐停药。

(5)终身替代治疗:适用于原发性或继发性慢性肾上腺皮质功能减退症,并于各种应激情况下适当增加剂量。

八、不良反应与注意事项

1. 长期大剂量应用引起的不良反应

(1) 医源性肾上腺皮质功能亢进:又称类肾上腺皮质功能亢进综合征或库欣综合征(cushing syndrome),这是过量激素引起脂代谢和水盐代谢紊乱的结果。表现为满月脸、水牛背、向心性肥胖、皮肤变薄、肌肉萎缩(长期负氮平衡造成,多发生于四肢的大肌肉群)、低血钾(可与肌肉萎缩合并造成肌无力)、水肿、骨质疏松、多毛、痤疮、高血压、高血脂、尿糖升高等,停药后症状可自行消退。必要时可加用抗糖尿病药物、抗高血压药物治疗,并采用低糖、低盐、高蛋白饮食及加用氯化钾等措施。

(2) 诱发或加重感染:系糖皮质激素抑制机体防御功能所致。长期应用可诱发感染或使体内潜在病灶扩散,特别是当原有疾病已使机体抵抗力降低时,如白血病、再生障碍性贫血、肾病综合征等疾病的患者更易发生。还可使原来静止的结核病灶扩散、恶化,故肺结核、脑膜结核、淋巴结核、腹膜结核等患者,应合用抗结核病药。

(3) 心血管系统并发症:长期应用糖皮质激素,由于水钠潴留和血脂升高可引起高血压和动脉粥样硬化。还可引起脑卒中、高血压性心脏病、血管脆性增加等。

(4) 消化系统并发症:因可刺激胃酸、胃蛋白酶的分泌并抑制胃黏液分泌,降低胃肠黏膜的抵抗力,增强迷走神经兴奋性,故可诱发或加剧胃、十二指肠溃疡,甚至造成消化道出血或穿孔。对少数患者可诱发脂肪肝或胰腺炎。

(5) 肌肉萎缩、骨质疏松、伤口愈合迟缓:与糖皮质激素促进蛋白质分解、抑制蛋白质合成及成骨细胞活性,增加钙、磷排泄等有关。骨质疏松多见于儿童、绝经期妇女和老人,严重者可发生自发性骨折。由于抑制生长激素的分泌和造成负氮平衡,还可影响儿童的生长发育,故需十分慎重,常采用短效或中效制剂,避免长效制剂。孕妇应用,偶可引起胎儿畸形。哺乳期妇女接受大剂量糖皮质激素治疗时应停止哺乳。

(6) 青光眼:可导致糖皮质激素性青光眼(glucocorticoid induced glaucoma,GIG)。有报道长期持续应用糖皮质激素的患者约40%发生青光眼,应予注意。

2. 停药反应

(1) 医源性肾上腺皮质功能不全:长期应用尤其是连日给药的患者,减量过快或突然停药时,可引起肾上腺皮质萎缩和功能不全。这是长期大剂量使用糖皮质激素,反馈性抑制垂体-肾上腺皮质轴所致。也有少数患者特别是当遇到感染、创伤、手术等严重应激情况时,可发生肾上腺危象,表现为恶心、呕吐、乏力、低血压和休克等,需及时抢救。防治方法:①停药须经缓慢的减量过程,不可骤然停药;②停药前连续应用ACTH5~7天左右;③在停药1年内如遇应激情况(感染或手术等),应及时给予足量的糖皮质激素。

肾上腺皮质功能的恢复时间与剂量、用药时间长短和个体差异等有关。停用激素后,垂体分泌ACTH的功能一般需经3~5个月恢复;肾上腺皮质对ACTH起反应功能的恢复约需6~9个月,甚至1~2年。

(2) 反跳现象:其发生原因可能是患者对糖皮质激素产生了依赖性或病情尚未完全控制,突然停药或减量过快而致原病复发或恶化。常需加大剂量再行治疗,待症状缓解后再缓慢减量、停药。

3. 禁忌证糖皮质激素对机体可产生有利和不利两方面的作用。当适应证和禁忌证并存时,应全面分析,权衡利弊,慎重决定。病情危急的患者,虽有禁忌证存在,仍需用药,危险期过后,应尽早停药或减量。糖皮质激素应避免使用的包括:对糖皮质激素类药物过敏、曾患或现患严重精神病和癫痫、活动性消化性溃疡、骨折、新近胃肠吻合术、创伤修复期、单纯疱疹性角、结膜炎及溃疡性角膜炎、角膜溃疡、肾上腺皮质功能亢进症、严重高血压、严重糖尿病、活动性肺结核、较严重的骨质疏松、妊娠初期及产褥期、寻常型银屑病、抗菌药物不能控制的感染(如麻疹、水痘、真菌感染)等。但是,若有必须用糖皮质激素类药物才能控制疾病,挽救患者生命时,如果合并上述情况,可在积极治疗原发疾病、严密监测上述病情变化的同时,慎重使用糖皮质激素类药物。

4. 注意事项儿童和绝经期妇女应用糖皮质激素易致骨质疏松甚至自发性骨折,可补充蛋白质、维生素D和钙盐。糖皮质激素可使水杨酸盐的消除加快,降低其疗效,两药合用,可使消化性溃疡的危险性加大。与强心苷和利尿药合用,应注意补钾。苯巴比妥和苯妥英钠等肝药酶诱导剂能加速糖皮质激素代谢,合用需要调整剂量。糖皮质激素可升高血糖,因而降低口服降血糖药或胰岛素的作用。糖皮质激素可使口服抗凝血药的效果降低,两药合用时抗凝血药的剂量需加大。

九、合理应用原则

1. 严格掌握适应证、禁忌证。

2. 合理制订糖皮质激素治疗方案,合理选择,足量足疗程。根据疾病的性质、病情严重程度选择合适的药物,并合理安排用法、用量及疗程。在抢救严重危及生命的适应证时,用量要足;可短期用药者应避免长期应用。为使患者及时度过危险期,可采用短期冲击疗法,病情稳定后务必逐渐减量;对停药后易复发的疾病,疗程一定要足;采用激素治疗的过程中,还应注意观察疗效和副作用、并发症,以便及时调整剂量,早作处理。

3. 注意停药反应和反跳现象,应逐步减量停药,以防引起旧病复发或出现肾上腺皮质功能不全,同时需要监测糖皮质激素的不良反应。

4. 重视疾病的综合治疗,及时应用其他辅助药物 如果需要长期使用糖皮质激素,应及时给予促皮质激素,以防肾上腺皮质功能减退,同时补钙、补钾,并限制钠盐的摄入量。

四川大学华西医院大内科主任、内科学系主任,呼吸内科主任(2005—2013)、生物治疗国家重点实验室呼吸病研究室主任。我国首位呼吸病国家杰出青年科学基金获得者。全球慢阻肺诊治策略委员会(GOLD)成员及中国负责人、澳大利亚悉尼大学医学院名誉教授。中国生理学会呼吸生理专委会副主任委员、中华医学会呼吸病分会常委、COPD学组副组长,四川省呼吸专委会主任委员。发表SCI论著100篇,被包括NEJM、Nature、JAMA等国际杂志引用千余次。为Crit Care Med、EurRespir J、Respirology Case Report等国际杂志审稿人、编委或副主编。国家自然科学基金委员会学科评审组成员、加拿大健康科学研究院、英国哮喘基金会、国家科技奖评审专家。主编出版专著两部、获国家发明专利两项。


作者

文富强,四川大学华西医院内科学系主任;谢其冰

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