慢性肾脏病合并丙型肝炎病毒感染诊断及治疗的专家共识(2019版)

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慢性肾脏病(chronic kidney disease,CKD)是我国重要的公共健康问题,流行率约10.8%,据此推算,我国成人CKD患者约1.2亿[1]。根据肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate,eGFR),CKD可分为1~5期[2]。CKD患者免疫功能低下,易受细菌、病毒及其他病原体感染,而血液透析患者更是丙型肝炎病毒(hepatitis C virus,HCV)感染的高危人群,其感染率显著高于普通人群。直接抗病毒药物(direct-acting antiviral agent,DAA)相比传统长效干扰素联合利巴韦林方案,治疗HCV感染具有治愈率高、疗程短以及不良反应少等优势,可以给HCV感染的CKD患者带来更大益处。

为了帮助我国肾脏科医师掌握CKD及血透患者合并HCV感染的监测、评估,掌握DAA治疗剂量、疗程及注意事项等,我国部分肾脏病学专家和感染病学专家联合编写了慢性肾脏病合并丙型肝炎病毒感染诊断及治疗的专家共识,供大家在临床实践中参考。

一、HCV病原学及流行病学特点

HCV属于黄病毒科肝炎病毒属,传播途径以血液传播为主。HCV尚无有效疫苗预防,只能对高危人群进行筛查治疗管理以及切断传播途径来减少HCV的传播。HCV临床根据基因组测序至少分为6种基因型(genotype 1-6,GT1-6),每种基因型又细分为数种基因亚型。中国约有1 000万例HCV感染者[3]。基因型以1b型和2a型为主,占比分别为56.8%和15.2%[4]。HCV基因型与疾病进程预后及治疗方案的选择有关。

HCV暴露后1~3周外周血可检测到HCV-RNA,3个月后约90%患者可出现抗HCV抗体,部分患者可出现自发性病毒清除[5]。病毒血症持续6个月以上可诊断为慢性HCV感染,HCV感染慢性化率55%~85%。急性HCV感染症状隐匿,临床诊断困难。慢性HCV感染进展缓慢,感染后20年内肝硬化发生率5%~15%[6-8]。30年内肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)发生率为1%~3%,肝硬化患者HCC年发生率则上升至2%~4%[9]。CKD和ESRD患者HCV感染率为2.6%至22.9%,显著高于普通人群[10-11];同时HCV感染是发生CKD以及进展为ESRD的高危因素[12-16]。

二、CKD患者合并HCV感染的筛查

推荐意见(为考虑阅读的整体性,文中推荐意见序号采用顺序接排):

1.建议对所有CKD患者进行HCV筛查[17],实现对HCV感染的早期发现和及时治疗。HCV血清学检测主要包括酶联免疫法检测抗HCV和HCV-RNA定量检测(nucleic acid test,NAT)。

抗HCV检测成本低,适合大规模筛查;HCV-RNA定量检测是确诊HCV现症感染以及抗HCV假阴性患者(如HIV感染,血透等免疫力低下人群)的确诊方法。抗HCV与HCV-RNA定量检测结果解读见表1。

2.血液透析是HCV感染高危因素,我国血液透析患者抗HCV流行率约9.9%,感染风险随透析时间延长逐年上升[18]。推荐所有血液透析患者应至少每6个月进行一次抗HCV的筛查,以保证早期检出HCV感染和及时进行治疗,并能够监测透析相关HCV的传播[19]。腹膜透析患者HCV感染的风险是否增加尚不得而知,但建议开始腹膜透析时也应进行抗HCV筛查。

抗HCV阳性患者应进一步作HCV-RNA定量检测,对于HCV急性感染窗口期或免疫力低下可能导致假阴性的患者应直接进行HCV-RNA定量检测作为筛查手段。对于抗HCV阳性而病毒核酸已检测不到的患者,由于存在血液透析等高危因素,仍需要每6个月进行HCV-RNA定量检测观察评估再感染的风险。ALT水平检测有助于早期发现新发感染,ALT不明原因升高的患者可考虑直接作HCV-RNA定量检测以筛查HCV感染。

3.新发HCV感染应强制上报有关卫生部门。由于HCV血清学变化存在窗口期,筛查频率应增加至每3个月一次,直至再无新发病例发生[19-20]。任何新发或既往诊断的慢性HCV感染患者均应考虑接受抗病毒治疗。

三、抗HCV直接抗病毒药物的应用

国际指南推荐的DAA方案在我国上市的情况[17,21-22],包括作用靶点、剂量、疗程及注意事项见表2。这些药物已在III期临床研究以及真实世界研究中证实了对慢性HCV感染的有效性及安全性,包括合并CKD或血液透析患者。

虽然DAA方案相对比较安全,临床III期研究中对普通人群甚至晚期CKD人群的不良反应发生率较低,且与安慰剂相似,但在使用过程中仍需要注意以下问题,必要时咨询感染科医师。

推荐意见:

4.含NS3/4A蛋白酶抑制剂的方案禁用于失代偿肝硬化患者,治疗过程中需要监测肝功能等指标。索磷布韦经肾脏代谢,不推荐用于晚期肾功能不全患者,使用中需要监测肾功能。

5.DAA应用前需评估与其他同时服用药物的相互作用(drug-drug interaction,DDI)。CKD患者合并糖尿病、高血压、高脂血症等疾病而合并用药时,治疗前及治疗过程中需要进行DDI管理。

6.合并乙型病毒肝炎(hepatitis B virus,HBV)感染,DAA治疗可能导致HBV再活动,需要联合感染科医师评估HBV感染情况采取相应的临床干预措施。

四、CKD合并HCV的治疗前评估

推荐意见:

7. HCV抗病毒治疗前应进行HCV病原学检测及肝脏疾病严重程度的评估[17,21-22]。所有抗HCV阳性的CKD患者均应进行HCV-RNA定量检测确定是否为现症感染,HCV-RNA阳性患者均可考虑抗病毒治疗。HCV-RNA定量检测目的是确定有无治疗适应证以及评估治疗后的病毒应答情况。应用DAA抗病毒治疗前检测HCV基因型有助于治疗方案的选择以及预后的判断,如基因型为GT1b的患者可选择的治疗方案更多,而GT3型相比其他基因型的复发率更高。除了使用阿舒瑞韦/达拉他韦方案,其他DAA方案治疗前无需检测基线病毒耐药变异。

8.肝脏疾病严重程度主要评估肝纤维化程度。有无肝硬化对评估疾病严重程度及预后有重要意义。评估手段包括肝脏活检、非侵入性检测以及影像学检测[23]。有条件医疗机构可选择FibroScan检测肝脏弹性硬度或肝脏活检,可准确区分进展期肝纤维化以及肝硬化[24]。影像学检查如超声、CT等可发现占位性病变,鉴别诊断肝细胞癌(hepatocellularcarcinoma, HCC)。治疗中检测ALT水平可监测DAA方案中蛋白酶抑制剂成分的潜在肝损害。

9.需要对肾功能以及合并HBV感染状况进行评估。肾功能评估包括eGFR和蛋白尿水平的测定,根据eGFR选择合适的抗病毒方案。HBV与HCV同是血源性传播疾病,合并感染患者HBV常处于低复制状态。推荐合并HBV感染者在进行HCV治疗前常规评估HBsAg和HBV-DNA等指标。符合HBV治疗指征时,需要使用核苷(酸)类似物抑制HBV复制;治疗中推荐监测肝功能以及HBV-DNA[21-22],预防HBV慢性肝炎急性发作甚至肝衰竭。

五、CKD合并HCV患者的治疗

HCV-RNA阳性患者应进行抗病毒治疗,但晚期肾功能不全患者需要评估预期寿命以及治疗带来的潜在获益。既往长效干扰素联合利巴韦林(PR)方案因疗程长、不良反应大、疗效相对较低以及适用人群范围小等原因,已不作为一线选择,目前国际指南推荐全口服DAA方案为CKD合并HCV感染患者一线抗病毒治疗用药[17,21-22]。

推荐意见:

10.DAA抗病毒治疗方案需要根据eGFR水平进行选择。eGFR≥30 mL·min-1·(1.73 m2)-1的CKD患者选择DAA方案与普通人群相同,且无需调整剂量。但推荐使用含索磷布韦方案时,需要监测eGFR。eGFR<30 mL·min-1·(1.73 m2)-1的CKD患者需要谨慎选择DAA方案。索磷布韦主要通过肾脏代谢,在严重肾功能不全患者中未证明其安全性,指南仅推荐用于eGFR≥30 mL·min-1·(1.73 m2)-1的患者。其他国内已经上市的格拉瑞韦/艾尔巴韦、奥比帕利/达塞布韦、阿舒瑞韦/达拉他韦方案以及即将上市的格卡瑞韦/哌仑他韦方案均能安全地用于进展期CKD合并HCV感染患者。

11.对于严重肾功能不全(CKD 4-5期)患者的药物选择应根据肾功能状况来考虑。表3列出了ESRD患者(包括血液透析或腹膜透析)可供选择的治疗方案,DAA方案的选择同样应基于HCV基因(亚)型、治疗史、药物相互作用、GFR、肝纤维化等级以及合并症等综合考虑,对于ESRD患者应选用不含RBV的方案。基因型为GT1b的患者可选择的治疗方案多,而其他基因型(如2、3、5、6型)感染可等待后续DAA方案(如格卡瑞韦/哌仑他韦)上市后进行治疗。

六、治疗中的监测及治疗后的HCV管理

推荐意见:

12.治疗过程中应对患者肝肾功能以及HCV-RNA应答情况进行监测[17,21-22]。使用含蛋白酶抑制剂的患者需要监测肝功能特别是ALT、胆红素水平等。推荐每4周一次检测肝功能,ALT轻度升高不影响治疗,治疗结束后绝大部分患者可以恢复正常。如果ALT升高>10倍ULN,伴或不伴胆红素升高,凝血时间延长等肝功能衰竭症状,需要考虑停药。使用含索磷布韦方案时,推荐监测eGFR变化。

13.由于DAA抗病毒疗效明确,治疗中HCV-RNA定量检测不作强制要求,检测结果不影响治疗。治疗结束需要HCV-RNA定量检测评估抗病毒疗效,推荐治疗结束后12周或者24周进行HCV-RNA定量检测[21-22]。治疗结束后12或24周不能检出HCV-RNA称持续性病毒应答(sustainedvirologicalresponse,SVR),简称SVR12或SVR24,是HCV感染临床治愈标准。一般获得SVR12或SVR24的患者可认为HCV感染治愈。

七、血液透析中心预防HCV传播的质量控制及管理

推荐意见:

14.血液透析中心预防HCV传播的质量控制及管理须参考相关《质控管理规范》。

八、肾移植患者的HCV治疗及管理

推荐意见:

15.预期等待移植时间超过24周的患者推荐移植前进行治疗[17]。肾移植是ESRD患者最佳治疗选择[25],但目前我国合并HCV感染的ESRD患者登记病例占比不高。 HCV感染增加肾移植后死亡率、移植物排斥,以及糖尿病、心血管疾病、肝功能衰竭等并发症[25-29]。接受HCV-RNA阳性供肾或者紧急情况下尸体捐献的肾移植患者有条件应同时对供体进行HCV-RNA定量检测并在术后尽早开始抗病毒治疗[17]。肾移植患者抗病毒治疗前仍需要检测HCV基因型、肝纤维化程度以及评估eGFR,选择合适的抗病毒方案。无论移植前后抗病毒治疗获得SVR的肾移植患者出现肝功能异常,均应进行HCV-RNA检测,确认HCV复发情况。

16.部分DAA与免疫抑制剂存在药物相互作用,需要进行DDI管理(请感染专科或者药剂科协同处理)。索磷布韦方案与免疫抑制剂(环孢素A、他克莫司、麦考酚酯)的DDI相对较小。

九、HCV相关性肾病的诊断及管理

推荐意见:

17.推荐有肾小球疾病证据的HCV 感染患者在排除禁忌证后均应进行肾脏活检明确病理类型[30]。小部分HCV感染患者可出现肾脏受累,称为HCV 相关性肾病(HCV-GN),主要表现为蛋白尿及镜下血尿,伴或不伴有GFR下降。HCV-GN可伴或不伴明显肝病症状,但均合并病毒血症[31]。HCV-GN可分为混合型冷球蛋白血症肾小球肾炎(HCV-CGN)和非冷球蛋白血症肾小球肾炎(HCV-nCGN)。

HCV-GN最常见的病理类型是免疫复合物介导的膜增生性肾小球肾炎(MPGN),通常见于II型冷球蛋白血症患者。光镜可见肾小球“双轨征”、“分叶状”,但与原发性MPGN不同,HCV-CGN特征性病理表现包括含冷球蛋白的免疫复合物在肾小球内沉积,通常见于内皮下,形成“透明血栓”。由于单核细胞和多形核白细胞浸润肾小球毛细血管,肾小球细胞数可显著增多。约30%患者的病理检查中,电子显微镜结果显示存在大量的内皮下和毛细血管腔内“透明血栓”沉积物以及肾小动脉血管炎。病理上这种大量毛细血管腔内血栓以及血管炎在临床上常常表现为急进性肾炎综合征和快速进展性肾衰竭。HCV-nCGN病理类型亦以 MPGN常见,此外还有膜性肾病及其他病理类型。这些患者的临床和病理学表现与原发性肾小球疾病中的相同病理类型表现一致[32-33]。

三分之一混合型冷球蛋白血症患者可出现临床症状,称为“混合型冷球蛋白血症综合征”,临床表现以发热、紫癜样皮损、关节痛、周围神经病变、肝肿大、干燥综合征、中枢神经系统和肾脏受累为特征。混合型冷球蛋白血症的肾外症状通常先于肾脏症状出现,常间隔数年;但约30%患者也可同时出现。HCV-CGN患者50%合并高血压,约20%表现为肾病综合征,25%~30%出现急性肾炎综合征,5%~10%出现少尿性急性肾损伤,10%~15%进展为ESRD[34-36]。

18.HCV相关性肾病的治疗应进行抗病毒治疗以及免疫抑制治疗。既往多采用长效干扰素联合利巴韦林治疗HCV-GN,不良反应较多且抗病毒疗效与肾脏疾病改善不一致。近年来DAA在临床广泛应用并取得良好效果,可减少蛋白尿并改善GFR[37-38],建议对肾功能稳定和/或伴有非肾病性蛋白尿的 HCV-GN患者,初始治疗即采用DAA。

19.对于肾病综合征或肾功能迅速减退的患者,除给予 DAA治疗外,还需联合其他治疗。同时须监测DAA治疗后SVR、肾功能、蛋白尿以及抗病毒治疗的副作用。

20.重度冷球蛋白血症或HCV导致的严重肾小球疾病(肾病综合征或肾功能迅速减退)患者除DAA治疗外,应同时使用免疫抑制剂和/或血浆置换治疗[17]。对于有组织学证据的活动性 HCV-GN、且对抗病毒治疗后肾功能无改善的患者,尤其是HCV-CGN,应予免疫抑制剂治疗。目前最常使用皮质类固醇和环磷酰胺(2 mg·kg-1·d-1,持续2~4个月)联合治疗,严重者可用甲基强的松龙冲击治疗,0.5~1 g/d,3 d为1个疗程。免疫抑制剂治疗有激活HCV的风险,环磷酰胺还可加重肝损害,临床使用需谨慎。除常规免疫抑制剂外,利妥昔单抗(每周375 mg/m2,持续4周)已成为一线免疫抑制剂,可显著减少蛋白尿,改善肾功能,多数情况下疗效稳定[39]。少数复发患者再次使用利妥昔单抗仍然有效。但应注意利妥昔单抗与严重感染并发症有关,包括HCV以及HBV再感染风险。

21.出现冷球蛋白血症严重并发症如大量蛋白尿和肾功能快速减退的患者可应用血浆置换(每周3次,持续2~3周)去除血浆中的冷球蛋白,减少免疫复合物在肾脏中沉积。其他治疗还包括RAS阻滞剂降蛋白治疗、控制血压、利尿等。

通信作者

梅长林 第二军医大学附属长征医院

张文宏 复旦大学附属华山医院

CKD合并HCV感染诊治共识专家委员会(按照姓氏拼音排序)

陈江华(浙江大学附属第一医院);陈晓农(上海交通大学医学院附属瑞金医院);丁峰(上海交通大学附属第九人民医院);窦晓光(中国医科大学附属盛京医院);付平(四川大学华西医院);郝传明(复旦大学附属华山医院);胡昭(山东大学附属齐鲁医院);蒋红利(西安交通大学第一附属医院);李家斌(安徽医科大学第一附属医院);李荣山(山西省人民医院);李雪梅(北京协和医院);连建奇(第四军医大学唐都医院);梁馨苓(广东省人民医院);刘必成(东南大学附属中大医院);刘章锁(郑州大学第一附属医院);毛青(第三军医大学第一附属医院);茅益民(上海交通大学医学院附属仁济医院);南月敏(河北医科大学第三附属医院);倪兆慧(上海交通大学医学院附属仁济医院);彭劼(南方医科大学南方医院);任红(重庆医科大学第二附属医院);任万华(山东省立医院);尚佳(河南省人民医院);盛吉芳(浙江大学医学院附属第一医院);唐红(四川大学华西医院);万建新(福建医科大学附属第一医院);王贵强(北京大学第一医院);王莉(四川省人民医院);王荣(山东省立医院);谢雯(首都医科大学附属北京地坛医院);邢昌赢(江苏省人民医院);徐钢(华中科技大学同济医学院附属同济医院);阳晓(中山大学附属第一医院);姚丽(中国医科大学附属第一医院);叶朝阳(上海中医药大学附属曙光医院);查艳(贵州省人民医院);郁胜强(第二军医大学长征医院);张萍(浙江大学附属第一医院);赵英仁(西安交通大学第一医院)

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作者

作者:CKD合并HCV感染诊治共识专家委员会

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