【中国肺癌报告2019】徐建堃副主任:肺癌的放射治疗

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一、非小细胞肺癌的放射治疗

(一)早期非小细胞肺癌的放射治疗

手术是早期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者的标准治疗模式。近年来,随着大分割/立体定向放射治疗被广泛运用,放射治疗可以为一些高危、老年或者拒绝手术的患者提供根治肿瘤的可能。目前这种治疗多适用于I-II期(T1-3N0M0)NSCLC患者。

对于周围型早期NSCLC,大量临床研究数据显示,SBRT治疗不能手术的早期NSCLC的局部控制率可达90%。肿瘤放射治疗协作组(radiation therapy oncology group,RTOG)推荐,SBRT治疗不可切除早期周围型NSCLC的标准剂量分割模式为54Gy/18Gy/3F。

中央型肺癌因其邻近纵隔内重要结构,单次大剂量的SBRT可能导致纵隔内正常组织器官产生严重的急性或晚期反应,根据近些年研究结果显示,选择合适的人群及剂量分割方案,对正常组织器官严格限量,同时结合先进的放疗技术,大分割/立体定向放射治疗应用于早期中央型NSCLC,也是安全可行的。

从早期NSCLC患者根治术后的失败模式上看,术后局部复发率较低。目前现有研究显示,术后放疗降低了N0-1患者的生存率。因此,对于I-II期(pN0-1)NSCLC完全切除术后患者不推荐行术后放疗。

(二)局部晚期NSCLC的放射治疗

局部晚期NSCLC,主要为ⅢA期和ⅢB期肺癌患者,多学科综合治疗为局部晚期NSCLC的推荐治疗模式。

对于不可手术的局部晚期NSCLC患者,同步放化疗为标准治疗,体弱、高龄、内科合并症严重者,根据具体情况选择序贯放化疗或单纯放疗。目前局部晚期NSCLC的标准放疗剂量分割方案为60Gy/2Gy/30F。同步化疗方案的选择主要为铂类为主的双药方案。目前依托泊苷+顺铂(EP)方案是局部晚期NSCLC同步放化疗的常用化疗方案。根据多项随机对照研究结果显示,对于不可手术的局部晚期NSCLC,同步放化疗后再行巩固化疗不能改善患者的PFS和OS。近些年,免疫治疗如火如荼的在全世界范围内开展,PACIFIC研究证实同步放化疗后Durvalumab巩固治疗可显著延长Ⅲ期不可切除NSCLC患者的OS和PFS,已成为新的标准治疗策略。

局部区域复发是NSCLC术后常见的治疗失败模式,Ⅲ期患者可高达50%左右,为了控制局部区域的复发,进一步提高生存率,可手术局部晚期NSCLC术后放射治疗被长期广泛应用,尤其是pN2期患者,多项临床研究证实获益最明显。术后放疗剂量为50-54Gy/1.8-2.0Gy/27-30F。

与以往的二维放疗技术相比,现代的三维放疗技术尤其是调强放射治疗(intensity modulated radiation therapy,IMRT)、容积旋转调强放射治疗(volumetric modulated arc therapy,VMAT),具有照射剂量分布均匀、适形性好、正常组织受照剂量低的优势,能够提高肿瘤局部控制率和减轻正常组织的毒副反应,是目前主流的放疗技术。

(三)IV期NSCLC的局部放射治疗

一般来说,对于转移性NSCLC患者推荐全身系统治疗,但对于伴有寡转移(通常定义转移病灶数≤5个)和胸部局限性病变的IV期NSCLC患者,积极的对原发灶和转移灶行局部治疗可能会使患者受益,尤其是对一般状况良好或预期生存期长或全身治疗有效的患者,获益最大。随着放疗技术的发展和放疗设备的不断更新,在IV期NSCLC局部治疗中SBRT或SABR安全有效,副作用小,得到广泛关注和认可。

二、小细胞肺癌的放射治疗

早期能手术的小细胞肺癌(small-cell lung cancer,SCLC)(T1-2,N0)不足5%,绝大部分的SCLC发现时就已经是中晚期。化疗及放疗的综合治疗是SCLC的主要治疗手段。根据2019年美国NCCN指南,局限期小细胞肺癌(limited-stage small-cell lung cancer,LS-SCLC)的标准治疗是放化疗结合的综合治疗,广泛期小细胞肺癌(extensive disease small-cell lung cancer,ES-SCLC)通常采用全身化疗为主结合局部放疗的治疗方式。

(一)局限期小细胞肺癌的放射治疗

基于两项随机临床试验的结果,美国NCCN指南推荐LS-SCLC患者接受化疗的同时进行早期、同步放疗,并建议在化疗第1或第2周期开始放疗。放疗剂量分割方案目前通行的做法是,对于受累淋巴结区域给予45-50Gy/30次的照射,肿瘤区域有条件的病人可以将剂量提高至60-70Gy/30次或者更高。

(二)广泛期小细胞肺癌的放射治疗

ES-SCLC目前以全身化疗为主,放疗仅作为辅助减症治疗及化疗后脑部预防照射。近年来,有些研究提出对于规范化疗后CR或PR患者,行局部放疗,可以延长PFS,甚至可能延长OS。ES-SCLC胸部放疗的剂量分割方式,由于目前研究较少,没有统一的标准。国外的研究多是采用大分割、短疗程放疗,如30Gy/10次或者40 Gy/15次;也有些研究依照LS-SCLC的治疗采用常规分割模式放疗(50~60Gy/25~30次,5~6周)。

三、肺癌脑转移的放射治疗与全脑预防照射

(一)肺癌脑转移的放射治疗

肺癌是脑转移最常见的原发病,约占全部脑转移的50%。脑转移最优治疗手段的选择,需要根据患者的不同预后分类进行选择。

1.全脑放疗

全脑放疗(whole brain radiotherapy,WBRT)一直以来在临床中被公认为低GPA评分脑转移患者的标准治疗手段。然而,到目前为止有关WBRT治疗的Ⅰ类证据并不足。目前,临床上总体共识30Gy/(10次•2周)的WBRT分割方案可作为大部分脑转移患者的治疗标准。单纯全身治疗难以突破血脑屏障或者到达颅内的血药浓度比较低,对颅内病灶疗效欠佳。通过WBRT打开血脑屏障,药物比较容易进入脑组织,药物可起到放射增敏作用,放疗联合化疗能够消灭亚临床转移灶,从而改善总生存和颅内控制。对于已知EGFR敏感突变或ALK重排的患者,特别是没有显著临床症状的患者,可考虑单用TKI治疗,把全脑放疗作为治疗失败后的挽救手段。

2.立体定向放射外科

与手术相比,立体定向放射外科(stereotactic radiosurgery,SRS)的损伤较小,水肿和放射性坏死等晚期副反应较少见。以往认为1~3个脑转移瘤是SRS的适应证。随着SRS设备和技术的发展,近些年有很多关于多发脑转移行SRS的研究。越来越多的证据显示,肿瘤体积比肿瘤个数更适合作为衡量可否行SRS的指标。

与全脑放疗相比,SRS可以明显降低全脑照射剂量,更好地保护患者的神经认知功能,但是对非治疗部位没有预防作用,那么SRS治疗后是否还需要做WBRT呢?近些年的研究结果显示,SRS+WBRT与单纯SRS相比,提高了局部控制和颅内控制,但是对总生存没有影响,且降低了神经认知功能。

3.放疗与手术的结合

对于脑转移瘤,手术切除的目的为降低颅内压和缓解症状并获得病理诊断,对于提高患者的局部控制和生存时间均有帮助。但是单纯手术术后局部复发率可高达50%,术后WBRT曾一度被认为是可手术脑转移瘤的标准治疗。但近期临床研究结果示术后行SRS可以替代WBRT,且更好地保护了患者的神经认知功能。

新辅助放疗在其它部位一些肿瘤的作用已经得到明确证实,比如直肠癌、食管癌和胰腺癌。那么在脑转移瘤可手术患者术前行SRS能否获益呢?现有临床数据均为小样本研究,关于术前SRS的可行性和有效性还,有待进一步的前瞻性研究。

总之,肺癌脑转移的治疗需要多学科协作,结合患者的一般状况、原发肿瘤控制情况及转移部位、数目、总体积等各方面因素综合考虑,制定个体化的治疗方案,以期延长患者的生存并提高生活质量。

(二)全脑预防照射

由于血脑屏障的作用,标准化疗的剂量很难使颅内达到有效的药物浓度,且化疗有效的患者脑转移率并未下降。因此预防性全脑照射(prophylactic cranial irradiation,PCI)在预防脑转移的治疗中承担了更为重要的作用。

NCCN小细胞肺癌临床实践指南推荐,PCI用于初始治疗后获得完全和部分缓解的局限期小细胞肺癌患者(1类证据)和对系统性治疗有效的广泛期小细胞肺癌患者(2A类证据)以及行完全手术切除的小细胞肺癌患者。推荐的PCI处方剂量为25Gy/(2.5Gy•10f)。关于行PCI的理想时机目前尚无定论,共识为应避免与化疗同时进行,以免增加毒性。

随着脑转移患者生存期的延长和对生活质量的要求提高,临床上越来越关注全脑放疗后造成的晚期神经系统损伤,包括智力下降、记忆下降、性格改变等。

美金刚是N-甲基-D-天冬氨酸盐(NMDA)受体拮抗剂,能抑制NMDA受体可以产生神经保护作用。RTOG 0614研究通过随机对照小细胞肺癌脑转移患者行WBRT同时给予美金刚对比安慰剂组可以推迟患者出现认知功能障碍的时间并降低其发生率。

有研究表明,WBRT损伤了海马回的神经干细胞,是引起记忆力减退等认知功能障碍的主要因素。随着放疗技术发展,尤其是调强放射治疗等先进放疗技术的推广应用,使放疗范围成功避让出海马回以保护神经干细胞的想法成为可能。目前已有多项随机对照研究结果显示,行HA-WBRT可以降低神经认知功能减退,且没有增加海马区转移。为我们提供更有力的证据说明HA-WBRT的可行性和保护认知功能的有效性。

关于非小细胞肺癌NCCN指南尚未明确推荐预防性全脑照射。现有研究结果均表明对局部晚期非小细胞肺癌患者行PCI可以延长DFS,降低脑转移发生率,但是没有改善OS。因此还需要更进一步的临床研究以获得更有力的临床证据,特别是对如何选择适合的人群还需要更多的探索。

总之,PCI能降低肺癌脑转移发生率,提高部分患者生存率,改善生活质量。如条件允许,运用IMRT、VMAT及TOMO等先进放疗技术行HA-WBRT可以减少患者的神经认知功能损伤。

医学博士,副主任医师

首都医科大学宣武医院放射治疗科 副主任(主持工作)

德国汉诺威国际神经科学研究所 访问学者

中国医药教育协会放射治疗委员会 常委

中国医师协会脑胶质瘤专业委员会放疗专业委员会委员

北京精准放射医学学会 委员

北京医学会放射肿瘤学分会 委员

北京医学会放射肿瘤学分会中枢神经系统肿瘤放疗协作组 常委

作为项目负责人和主要工作者参与脑肿瘤科研课题5项

发表专业论文20余篇,主译和参与撰写及翻译专业论著7部

从事中枢神经系统肿瘤的临床治疗工作二十年,擅长中枢神经系统胶质瘤、转移瘤、淋巴瘤等恶性肿瘤的综合治疗。


作者

徐建堃,首都医科大学宣武医院放射治疗科副主任

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