【中国肺癌报告2019】王洁教授:非小细胞肺癌的靶向治疗进展

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肺癌已经进入精准诊治和多学科综合治疗时代,各种新进展、新理念、新方法日新月异,精彩纷呈,催生了肺癌诊治革命性的进展。而随着越来越多的驱动基因被发现,基于分子分型的靶向治疗已经成为非小细胞肺癌不可或缺的治疗方式,给肺癌患者带来生存时间和生活质量的显著改善。针对这些驱动基因的治疗进展,亦已成为肺癌靶向治疗最热门的话题。

一、晚期NSCLC

靶向治疗采用分子病理诊断和靶向药物治疗,而对晚期肺癌活组织检查组织的突变基因检测结果,正逐渐成为对患者进行常规和最佳个体化治疗的重要依据。目前,小分子靶向药物已经成为有驱动基因突变患者标准的一线治疗药物。

(一)EGFR敏感突变NSCLC

EGFR-TKI(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor,EGFR-TKI)通过竞争EGFR细胞内激酶的催化位点,从而阻断EGFR激酶的活性,干扰细胞的异常增殖,最终促进凋亡。EGFR基因突变以19外显子缺失和21外显子L858R位点突变常见,占白种人的10%~20%,亚裔人群的48%,多见于无吸烟史、较年轻的女性患者。

1、一代TKI(厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼):IPASS研究证明了与含铂双药化疗相比,吉非替尼能够显著降低EGFR突变阳性患者52%疾病进展风险,显著延长PFS(9.5个月vs 6.3个月),且安全性优于常规化疗。之后的OPTIMA研究中再次证实,厄洛替尼有类似的效果。而CONVINCE研究也证明了在EGFR 19外显子和/或21外显子突变的ⅢB/Ⅳ期肺腺癌患者中,埃克替尼优于培美曲塞+顺铂一线化疗。

2015年发表在Clinical Oncology的一项meta分析结果显示,吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼用于EGFR突变亚型患者的一线靶向治疗,相比化疗有明显的优势,且副作用更少、症状控制更佳。多项研究表明,对比野生型,EGFR突变亚型在多变量分析中显示,一线治疗选择对OS没有影响,19外显子缺失突变对比外显子21点突变有更长OS。EGFR突变亚型有助于确定最适宜治疗方案,同时考虑到临床获益、生活质量、安全性以及错失EGFR-TKI使用时机存在风险,一线优先选择EGFR-TKI治疗。

2、二代TKI(阿法替尼、达克替尼):第一代EGFR-TKI是可逆性的酪氨酸激酶抑制剂,EGFR基因突变阳性患者中可获得约10个月的中位PFS,但终归会发生获得性耐药,其重要分子机制是EGFR基因20号外显子T790M突变,这一突变促使临床药物研发机构寻找更有效的EGFR-TKI药物。第二代EGFR-TKI药物的研发思路是进一步促进药物与ErbB受体网络形成共价结合,从而不可逆地、完全中断信号传导,带来持续且广谱的抗癌活性。虽然LUX-Lung系列临床试验确立了阿法替尼在EGFR阳性晚期非小细胞肺癌中的治疗地位,但对于合并T790M突变的患者,阿法替尼并未显示良好的克服耐药作用。

3、三代TKI(奥希替尼):2017年WCLC公布了奥希替尼Ⅲ期临床试验AURA3的数据。结果显示,奥希替尼组较含铂双药化疗组中位PFS明显延长(10.1个月vs 4.4个月(P<0.05),ORR也明显优于化疗组71%和31%(P<0.05)。在EGFR-T790M阳性耐药突变的晚期NSCLC患者中,奥希替尼展现了绝对的优越性。FLAURA研究是一项随机、双盲的Ш期临床研究,一项共纳入30个国家556名初治的ⅢB/Ⅳ期EGFR突变阳性NSCLC患者,研究结果显示,相比标准一线治疗(一代TKIs),奥希替尼用于EGFR 19外显子缺失和21外显子L858R突变的NSCLC患者的一线治疗,中位PFS可达18.9个月,而标准治疗组仅为10.2个月。此外,对于脑转移患者,奥希替尼相比标准治疗显示出显著优势,中位PFS为15.2个月vs 9.6个月(P<0.001)。总体安全性和标准治疗相当。以上结果提示,三代TKI药物奥希替尼除用于耐药后的二线治疗,也可应用于EGFR突变患者的一线治疗。2019年NCCN指南将奥希替尼列为EGFR突变阳性NSCLC患者首选推荐药物。

虽然一代TKI的疗效与二、三代TKI相比略差,但一代TKI大多已在国内进入医保,患者的可及性高。相对二代TKI,一代TKI的皮疹和腹泻发生率都较低,毒副反应更小,这是一代TKI的优势。二代TKI阿法替尼和达可替尼的毒副反应,如腹泻、皮疹、口腔溃疡等相对较严重,但阿法替尼的优势体现于少见突变和罕见突变的患者,达可替尼的优势体现于无脑转移的患者。三代TKI,FLAURA研究的OS结果为阳性,PFS获得显着延长。相对一代TKI,常见的毒副反应也并没有显着增加,耐受性好。另外,三代TKI透过血脑屏障的能力强,对于有脑转移的患者,奥希替尼的控制会更好。可见,三代TKI在疗效和耐受性方面的优势明显。

(二)EGFR非经典突变NSCLC

伴随NGS方法在临床应用的普及,传统方法无法检测的突变将越来越多地被检出。LUX-Lung2/3/6研究了在接受阿法替尼治疗的600例患者中,75例(12%)患者携带非经典突变,这些非经典突变治疗的研究也在进行中。一代EGFR-TKIs对非经典突变的疗效明显低于经典突变。LUX-Lung2,3和6临床研究结果表明,阿法替尼治疗EGFR非经典突变:G719X、L861Q、S768I位点突变治疗的PFS分别为13.8个月、8.2个月、14.7个月。2018年1月12日,FDA批准阿法替尼用于治疗具有非耐药性EGFR罕见突变(L861Q、G719X和/或S768I)的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗。

(三)基于EGFR-TKI为基础的联合治疗

EGFR-TKI单药治疗对EGFR突变的NSCLC已经取得较好治疗效果,但疗效仍有限,为了能让患者更大地临床获益,目前基于EGFR-TKI联合治疗的临床研究取得了令人满意的结果。

1、EGFR-TKI联合化疗:EGFR-TKI联合化疗最早的Ⅱ期临床研究NEJ005,未经治疗的EGFR突变的NSCLC患者,随机分为同期和顺序交替吉非替尼和卡铂+培美曲塞联合治疗。结果显示,同期组优于顺序交替组(PFS18.3个月vs 15.3个月;OS 41.9个月vs 30.7个月,P<0.05)。随后,一项Ⅲ期随机对照研究NEJ009研究在日本47个研究中心展开,对比了吉非替尼联合培美曲塞+卡铂与吉非替尼单药治疗345例EGFR突变晚期NSCLC患者的疗效。联合组的客观缓解率(84% vs 67.4%,P<0.05)、中位无进展生存期(20.9个月vs 11.2个月,P<0.05)、中位总生存期(52.2个月vs 38.8个月,P<0.05)都显著优于单药组。FASTACT2研究是吉西他滨+顺铂/卡铂+联合或交替厄洛替尼治疗对比单纯化疗治疗EGFR突变阳性晚期NSCLC患者,联合治疗均显著优于单纯化疗(PFS:16.8个月vs 6.9个月,P<0.001;中位OS:31.4个月 vs 20.6个月,P<0.01)。JMIT研究是吉非替尼单药对比同步联合培美曲塞一线治疗EGFR突变阳性的晚期NSCLC亚洲患者。结果显示,联合组中位PFS显著优于吉非替尼单药组(15.8个月 vs 10.9个月,P<0.05)。

2、EGFR-TKI联合抗血管药物:有研究表明,EGFR的表达与血管内皮生长因子(VEGF)的表达呈一定的正相关,两种药物联合使用(A+T)可能增加疗效。

Be Ta研究是厄洛替尼加贝伐珠单抗(联合治疗组,A+T模式)或厄洛替尼加安慰剂(对照组)进行治疗。结果显示,联合治疗组的PFS比对照组更长(3.4个月 vs 1.7个月),客观反应率也更高,提示A+T模式可能存在临床获益。BELIEF旨在探索厄洛替尼联合贝伐珠单抗治疗有活性EGFR突变,伴和不伴有T790M突变的晚期NSCLC患者的疗效。结果显示:厄洛替尼联合贝伐珠单抗治疗组患者中位PFS为13.8个月,其中T790M阳性突变患者中位PFS达到16.0个月。为EGFR突变阳性NSCLC患者使用A+T模式治疗提供进一步的证据。日本的JO25567研究是首个用来评估厄洛替尼联合贝伐珠单抗一线治疗EGFR突变阳性NSCLC患者的前瞻性、多中心、随机对照Ⅱ期临床研究。研究结果提示,我们A+T模式能够延长一线EGFR-TKI的有效时间,但一线治疗存在PFS优势的情况下,最终没有取得总生存的获益的原因,值得深思。NEJ026则比较贝伐单抗联合厄洛替尼与厄洛替尼单药治EGFR突变的晚期NSCLC患者。结果显示,联合治疗组可以提高疗效(ORR 72.3% vs 66.1%,PFS 16.9个月 vs 13.3个月,P<0.05),且毒性耐受。JO25567和NEJ026两个研究基本已经坐实一线A+T治疗模式的PFS获益,提示TKI联合抗血管药物是一个非常具有潜力的一线治疗策略。

尽管一线PFS数据结果喜人,但仍需确认OS的获益,因为化疗和抗血管均属于耐药后的常规治疗选择,将后备手段往前提,会减少一个挽救措施,同时相当于延长了后备手段的使用时间,考虑治疗成本和毒性的增加,叠加的治疗理应要能改变肿瘤的生物学行为从而延长总生存,因此应该使用OS作为主要终点。越来越多的证据显示,后续治疗的交叉不是解释OS不能获益的主要原因,如果一种治疗方式能够明显改变肿瘤的生物学进程,一线治疗对OS是起到决定性作用的。因此,目前来看,只有化疗在将OS作为主要终点的Ⅲ期研究中取得了阳性结果(NEJ009),而抗血管则未证实能够改善OS。联合治疗有非常广阔的空间,期待更多研究结果的报道和循证医学证据的支持,让多样化的药物和使用策略使我们的治疗变得更加丰满。

(四)ALK融合基因阳性NSCLC

人类2号染色体短臂倒位,重排为EML4-ALK融合基因,造成棘皮动物微管相关蛋白样4(EML4)编码蛋白N-末端部分融合至间变淋巴瘤激酶(ALK)的细胞内酪氨酸激酶结构域,导致异常酪氨酸激酶表达,促进肿瘤细胞的增殖侵袭。在NSCLC患者中,ALK基因突变的存在通常与EGFR/KRAS基因突变互斥(少数情况下存在双驱动基因共存),ALK融合基因阳性患者的临床病理特征通常为年轻患者、既往不/轻度吸烟、腺癌(印戒细胞型或腺泡型)。

第一代ALK-TKI:克唑替尼(crizotinib)是第一种用于临床的ALK抑制剂,对于ALK阳性的晚期NSCLC患者,无论是一线治疗还是二线治疗,对结局的改善都明显优于化疗,但仍有许多患者对克唑替尼产生耐药。

第二代ALK-TKI:包括色瑞替尼、阿来替尼和布加替尼等。色瑞替尼的效价是克唑替尼的20倍,2014年FDA批准色瑞替尼用于克唑替尼耐药或者无法耐受的患者。ASCEND系列研究主要评估色瑞替尼的有效性和安全性。

阿来替尼(alectinib)是一种高度选择性的第二代ATP竞争性ALK-TKI,其对L1196M突变及克唑替尼相关耐药突变具有明显的抑制作用。在美国进行的Ⅰ/Ⅱ期、Ⅱ期研究证实阿来替尼(600mg,每日两次)显示出良好的临床活性。ALEX研究是一项全球性、多中心、随机,开放性Ⅲ期临床研究,入组303例患者,随机分配至一线治疗采用阿来替尼(600mg,每日两次)或克唑替尼组(250mg,每日两次)。研究结果显示,阿来替尼组中位PFS显著延长(34.8个月 vs 10.9个月)。ALESIA研究是一项针对亚裔的研究,从全方位来评估阿来替尼在亚洲ALK阳性NSCLC患者人群中的疗效。这是一项随机、开放的Ⅲ期研究,该研究从3个亚洲国家(中国、韩国和泰国)共入组187例患者,克唑替尼组和阿来替尼组分别入组了62和125例患者。研究结果显示,阿来替尼组的PFS显著更优。进一步确立了阿来替尼作为ALK阳性晚期NSCLC患者的一线治疗地位。但目前,J-ALEX、ALEX和ALESIA研究的OS数据均尚未成熟,让我们拭目以待。ALEX研究是目前PFS最长的ALK阳性临床研究,由此,对于新诊断出ALK阳性NSCLC的患者,建议将阿来替尼用作一线首选治疗药物,获得了美国FDA授予的突破性疗法认定。

布加替尼(brigatinib)是新一代口服ALK抑制剂,用于治疗ALK阳性且克唑替尼治疗进展后的NSCLC患者,于2017年4月美国FDA加速审批通过上市。在临床前的研究中,除了证实针对ALK抗性突变体的广泛活性之外,与克唑替尼相比,布加替尼还能显著延长ALK依赖性原位脑肿瘤模型中的存活时间,并降低肿瘤负荷。Ⅰ/Ⅱ期研究显示,在先前暴露于克唑替尼的晚期ALK阳性NSCLC的患者中,ORR为72%,中位PFS为13.2个月。ALTA是一项Ⅱ期临床试验,入组曾接受克唑替尼治疗的222名ALK阳性NSCLC患者,222名患者按1∶1随机接受布加替尼(A组:90mg,每天一次)或(B组:90mg每天一次,7天+180mg每天一次)。A组相比B组ORR为46% vs 54%,中位PFS为8.8个月 vs 11.1个月。研究结果表明,在ALK阳性、基线脑转移NSCLC患者中,布加替尼显示出明显的颅内缓解和持久的中位PFS。克唑替尼与布格替尼的头对头比较正在进行中(NCT02737501,ALTA-1L试验),期待更新的研究成果。

第三代ALK-TKI:劳拉替尼(lorlatinib)是一种高度选择性的ALK和ROS-1抑制剂,研究表明,劳拉替尼是对所有临床相关的克唑替尼、色瑞替尼和阿来替尼耐药的ALK突变最有效的抑制剂。一项多中心Ⅰ期临床试验评估劳拉替尼治疗ALK阳性NSCLC患者的安全性和疗效,41例ALK阳性NSCLC患者中ORR和中位PFS均有所改善,其中接受过两种或更多TKI的患者中,ORR为42%,中位PFS为9.2个月,接受过一次ALK-TKI的患者中位PFS为13.5个月。

(五)其他驱动基因突变靶点

1、ROS-1染色体易位:ROS-1是一种跨膜受体酪氨酸激酶,编码ROS1的原癌基因c-ros所在染色体的易位可以激活ROS1激酶活性。ROS-1融合基因在NSCLC患者中阳性比率较低,占1%~2%。ROS-1融合基因患者与ALK融合基因患者具有相似的临床病理特征:无吸烟史、年轻、腺癌。相比ALK突变,ROS-1患者使用克唑替尼的反应持续时间更长。对于ROS1融合突变,克唑替尼的有效率为72%,无进展生存期为19.2个月。

2、MET过表达:MET是一种酪氨酸激酶受体,其过度激活与肿瘤发生、发展、预后与转归密切相关,酪氨酸激酶的过度激活,导致其下游信号途径的激活,最终导致细胞的转化、增殖和抵抗细胞凋亡、促进细胞存活、引起肿瘤转移、血管生成及上皮-间充质转化(EMT)等。约7%NSCLC患者可出现MET的过表达。研究数据表明,克唑替尼治疗MET过表达的非小细胞肺癌可有33%的反应率。而对于MET高度过表达的患者反应率为67%。

3、HER-2基因突变:HER-2基因异常在NSCLC表现为突变、扩增和蛋白过表达三种形式。HER-2基因突变在NSCLC中的发生率约2%~4%,多数突变类型为20外显子的插入突变。HER-2蛋白过表达在NSCLC中发生率约59%,其中免疫组织化学(2+/3+)的比率约5%~20%(在肺腺癌中可达30%)。患者的临床病理特点包括:女性、非吸烟者、腺癌。与乳腺癌不同,NSCLC中HER2蛋白过表达与HER2基因扩增无明显关系,很多免疫组织化学检测阳性(++)的NSCLC患者中,HER-2 FISH检测无扩增。此外,HER2突变与HER2扩增或蛋白过表达亦无明显关系。

4、RAS-RAF-MAPK信号通路异常:RAS家族包括KRAS、NRAS和HRAS,属于GTP结合蛋白,具有GTP酶活性。KRAS(Kirsten rat sarcoma viral oncogene)突变大约见于25%的肺腺癌和5%的肺鳞癌,更多见于吸烟者。KRAS突变在肺腺癌患者中占25%;但目前为止,靶向KRAS基因的临床试验结果均不理想。

5、RET易位:RET受体由原癌基因c-ret编码,是一种酪氨酸激酶受体,包括胞外结构域、跨膜区和胞内结构域。RET蛋白的主要配体属于胶质源性神经营养因子(glialcellline-derived neurotrophic factor,GDNF)家族,包括GDNF、neurturin和persephin。RET受体是细胞表面复合物的一部分,其与GDNF家族受体α的共受体连接,从而与GDNF家族成员结合。RET受体与配体结合后,通过形成RET-同型二聚体而激活激酶结构域,导致胞内结构域自身磷酸化,进而激活下游RAS/RAF/MEK/ERK、PI3K/AKT、JNK等信号通路。RET基因可以与CCDC6、KIF5B、NCOA4和TRIM33等基因易位融合,在肺腺癌患者中发生率约为1%。在年轻、不吸烟的患者中,RET基因突变比率可达7%~17%。目前临床上RET抑制剂包括卡博替尼(cabozantinib)、凡德他尼(vandetanib)、舒尼替尼(sunitinib)、普纳替尼(ponatinib)和瑞戈非尼(regorafenib)等。

二、早期NSCLC

对于可手术切除的NSCLC患者,完全性手术切除联合术后辅助放化疗仍然是主要的治疗模式。将在晚期患者疗效得到证实的靶向治疗应用于早期肺癌围手术期治疗,能否使患者获得更长期的生存获益?为了回答这个问题,国内外专家做了一系列的前瞻性及回顾性研究。

(一)辅助靶向治疗

来自Memorial Sloan-Kettering Cancer Center(MSKCC)的两项较早的回顾性研究结果均显示,手术切除术后具有EGFR突变的Ⅰ~ⅢA期肺腺癌患者接受EGFR-TKI辅助治疗后DFS延长,复发风险降低,且OS有延长趋势。这为术后辅助靶向治疗提供了依据。

然而,探索辅助靶向治疗的道路并不平坦。从2002年全球启动第一个随机、双盲、靶向药物用于完全切除ⅠB~ⅢA期NSCLC辅助治疗的前瞻性Ⅲ期随机对照临床研究--BR.19研究开始,包括后来的RADIANT研究、SELECT研究,均未获得满意的阳性临床获益结果。但这些研究不仅没有否定术后辅助靶向治疗的地位和临床意义,相反为后续的研究提供了有益的参考。人们发现上述研究存在的共同问题为实验设计之初未找到EGFR敏感突变的优势治疗人群,入组了较大比例的早期患者等,最终导致阴性研究结果。鉴于在亚太地区NSCLC患者EGFR敏感突变高达49.3%,亚太人群或更适合开展术后辅助靶向治疗的研究。

2017年,由中国学者联合全国27家中心共同参加、历时8年完成的大型Ⅲ期随机对照临床研究--ADJUVANT研究登录世界顶级肿瘤学杂志《The LANCET Oncology》。该研究纳入222例Ⅱ~ⅢA期EGFR阳性(外显子19缺失或外显子21L858R突变)NSCLC患者,按照1∶1比例随机进入靶向治疗组和化疗组,其中靶向治疗组方案为:吉非替尼250mg/d,治疗周期为2年;化疗组方案为:长春瑞滨25mg/m2,d1、d8,顺铂75mg/m2,d1,每3周为1个周期,共4个周期。研究结果显示,与化疗组相比,靶向治疗组中位DFS由18.0个月延长至28.7个月(P<0.01)。而且在安全性方面,吉非替尼组也优于化疗组。亚组分析显示DFS获益人群为N2期患者(P<0.01),N1期并不能获益(P=0.743)。ADJUVANT研究首次证明完全切除的EGFR突变阳性II-IIIA期(伴淋巴结转移N1/N2)肺癌患者术后EGFR-TKI辅助治疗2年的无瘤生存期DFS显著获益。与传统化疗相比,在降低毒副作用的同时,能够明显提高DFS,在进行亚组分析后发现,真正的获益人群是N2期患者。这是一项具有里程碑意义的研究,开创了术后辅助靶向治疗新的时代。

EVAN研究是另一项由中国学者完成的有影响力的研究。该研究是第一个比较厄罗替尼与化疗作为ⅢA期EGFR突变NSCLC患者的辅助治疗疗效与安全性的多中心随机Ⅱ期研究,共入组102例NSCLC患者,按照1∶1比例随机分组,厄罗替尼组方案为:150mg/d,治疗周期为2年;长春瑞滨+顺铂组方案为:长春瑞滨25mg/m2,d1、d8,顺铂75mg/m2,d1,每3周为1个周期,共4个周期。研究结果显示,与化疗组相比,厄罗替尼组疗效更优,2年DFS率显著提高(81.35% vs 44.62%,P<0.001),中位DFS由21.0个月延长至42.4个月(P<0.001)。而且厄罗替尼组安全性更佳。OS数据虽然不成熟,但是厄罗替尼组OS具有获益趋势,EVAN研究中两组生存曲线的差异随着时间延长,始终非常显著。进一步分析发现,在所有入组的ⅢA期患者中,绝大多数患者为N2期患者,而非N2期仅3例,因此可以认为EVAN研究的结果应该精准限定在ⅢA/N2期患者,这才是该项研究以及真实世界临床获益的最精准人群。

(二)新辅助靶向治疗

Ⅱ期EVAN和Ⅲ期ADJUVANT的阳性结果相互印证,为辅助靶向治疗策略奠定了基础。在新辅助治疗领域能否按图索骥,将TKI的应用向前线推进,这是一个非常受关注的问题。

CTONG 1103是第一项对比EGFR-TKI和双药化疗用于ⅢA/N2期NSCLC新辅助治疗的Ⅱ期随机对照研究。来自中国17个中心的386名患者,其中72名N2期患者被1∶1随机分成两组,一组接受EGFR-TKI厄罗替尼治疗2周期(42天),另一组采用传统的吉西他滨+顺铂化疗方案治疗2周期(42天),然后进行疗效评估。如果患者手术可切除则再行手术,术后再行厄洛替尼治疗1年或GC方案辅助治疗2个周期。研究结果显示:厄洛替尼组的有效率优于双药化疗组(54.1% vs 34.3%,P=0.092),而且在完全切除率(13.0% vs 4.2%)、淋巴结降期率(3/28 vs 0/22)等指标也具有一定优势,厄洛替尼较化疗组有更多患者进行了手术(83.8% vs 68.6%)。而厄洛替尼组相比双药化疗组DFS也显著提高(21.5个月vs 11.9个月,P<0.05)。此外,厄洛替尼的安全性优于化疗,未发生3/4级毒性事件与意外不良事件。

经过多年在肺癌术后靶向治疗的探索,目前EVAN和ADJUVANT研究为术后辅助治疗提供了最高级别的证据,这两项结果直接影响了国内指南的制定,CSCO指南更新会议上,已经作为Ⅰ类证据推荐ⅢA/N2期患者术后的辅助治疗。但对于术后靶向治疗,目前仍然面临着争议与挑战,包括OS数据尚不成熟,需要最终OS数据为临床决策提供更高级别的循证依据。而术后靶向治疗时长的选择,是2年还是更久,一线给予靶向治疗后,若出现耐药或者进展之后的治疗的选择,这些问题仍需积极探索。新辅助靶向治疗方面,虽然CTONG 1103研究首次证明了新辅助靶向治疗较新辅助化疗有多项指标的改善,但新辅助靶向治疗的效果并未完全达到预期,其54.1%的ORR低于TKI在Ⅳ期疾病中约70%的预期疗效,只有13%的患者达到了主要病理缓解,其中的原因尚未明确。另外,新辅助靶向治疗42天的持续时间是否足够,是否因此影响ORR及病理缓解率越需要进一步的探索。

参考文献

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中国医学科学院肿瘤医院

主任医师,协和医大长聘教授,博士生导师

国家“杰出青年”基金获得者

教育部创新团队带头人

第七届中国青年女科学家奖获得者

入选国家百千万人才工程并获有突出贡献中青年专家称号

中国抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员

中国抗癌协会肉瘤专家委员会副主任委员

中国临床肿瘤学会(CSCO)副理事长

CSCO小细胞肺癌专家委员会副主任委员

CSCO非小细胞肺癌专家委员会候选主任委员

北京医学会肿瘤分会副主任委员

北京慢性病防治与健康教育研究会副会长


作者

王洁教授,中国医学科学院肿瘤医院

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