卢水华副主委:结核病合并HIV感染的治疗研究

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人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiencey virus,HIV)感染是结核分枝杆菌感染并最终导致结核病最重要的危险因素之一,而结核病(tuberculosis,TB)是HIV感染者常见的机会性感染之一。

HIV/TB合并感染者病情复杂、治疗棘手、病死率高,及时、有效、合理地进行抗结核治疗和抗逆转录病毒治疗是降低病死率的关键。抗逆转录病毒治疗与抗结核治疗之间存在相互影响,结核相关免疫重建炎性综合征的出现更增加了治疗难度。

结核分枝杆菌(mycobacterium tuberculosis,MTB)感染是人类免疫缺陷病毒感染/艾滋病(human immunodeficiency virus/acquired immunodeficiency syndrome,HIV/AIDS)患者常见的机会性感染之一,也是AIDS患者死亡的重要原因。世界卫生组织(World Health Organization,WHO)2015年全球结核病报告,2014年全球960万新发结核病患者中,有120万人(12%)为HIV阳性患者;所有因结核病死亡患者中有39万人为HIV阳性患者,占25%左右。HIV与结核病相互促进,俨然已成为威胁全人类健康的公共卫生问题。HIV合并TB双重感染(HIV/TB)患者的诊断和治疗比单纯TB、HIV感染和AIDS患者困难,故如何科学、规范、高效地进行治疗显得尤为重要。

一、HIV感染者的预防性抗结核治疗

WHO建议在所有HIV感染者中进行TB筛检,强烈推荐Xpert MTB/RIF作为具有TB症状和体征的HIV患者的首要检测手段。使用异烟肼对潜伏结核感染(latent tuberculosisinfection,LTB)的HIV感染患者进行预防性治疗,以及在抗逆转录病毒治疗(antiretroviral therapy,ART)之前对活动性结核病进行治疗,是控制TB传播的必要手段。若评估HIV阳性患者存在LTBI,必须进行至少6个月异烟肼预防性抗结核治疗(isoniazid preventivetherapy,IPT)。ART联合6个月IPT可明显改善预后,使重症HIV相关并发症发生率下降44%及死亡率下降35%。

WHO建议:①HIV阳性的儿童和成人患者应接受6个月IPT治疗,包括孕妇、正接受ART治疗及已成功治愈的结核病患者;②在HIV和TB高流行的地区,感染HIV的成人和青少年,排除活动性结核病后,无论其TST结果均应接受36个月的IPT治疗。2014年,HIV阳性患者行IPT预防性治疗已达93万人,较2013年增加了60%。无活动性结核患者没有HIV服药禁忌的可以进行预防性服药,方案为异烟肼300mg,每天1次,疗程为6~12个月。因为异烟肼的临床效果显著,不良反应少,且服用方便,WHO推荐可广泛地使用。HIV感染者的结核病预防性治疗也可以采取联合服药方案:异烟肼300mg/d+利福平450~600mg/d,疗程为3个月。

为减少这两种疾病的相互影响,WHO建议:①为TB和HIV患者提供综合性服务,建立和加强协同机制;②对于所有结核病患者或者有结核相关症状和体征的患者行HIV检测;③对于所有HIV检测阳性的TB患者提供ART治疗和复方新诺明预防性治疗;④为结核病患者提供HIV预防服务;⑤加强HIV患者中结核的检出率;⑥对于伴有不活动结核的HIV患者行IPT预防性治疗;⑦在卫生保健及人口密集区防止结核传播。

二、HIV/TB患者的抗结核治疗

HIV/TB患者的抗结核治疗方案和给药剂量与HIV阴性结核病患者相同,强化期采用标准方案(仅适用于非耐药结核病)2个月异烟肼、利福霉素(利福平或利福布汀)、吡嗪酰胺和乙胺丁醇;巩固期4~7个月异烟肼和利福霉素,强化期间歇给药应当避免,否则会增加获得性利福平耐药结核病复发的风险,推荐每日给药。由于结核病进展迅速,HIV阳性患者无论是否进行过预防性抗结核治疗,一旦确诊为潜伏结核感染或结核病,均应当立即进行抗结核治疗。目前肺结核合并HIV阳性患者的抗结核治疗方案与非HIV肺结核患者抗结核治疗方案基本一致,但抗结核治疗疗程、剂量、给药频率等尚存有争议。

对于未接受ART的HIV/TB患者,含利福平的抗结核方案疗程≥8个月且强化期每日给药能够改善结核病预后,明显降低肺结核复发率,且研究显示对未接受ART的患者,在8个月抗结核治疗过程中监测患者CD4+T淋巴细胞(CD44细胞)计数、HIV RNA水平均未发现明显变化,表明抗结核治疗对于未接受ART治疗的TB/HIV患者HIV病程的进展无明显影响。

三、HIV/TB患者的抗逆转录病毒治疗

ART是一项干预治疗,是影响TB/HV患者发病率和死亡率的重要因素。HIV和TB相互影响、相互促进,要求必须两病兼顾治疗。然而,抗TB药物和ART药物同时使用目前面临着很多问题:①两种治疗药物的不良反应有累加和协同效应,特别是肝脏和胃肠消化道毒性,有时必须在治疗过程中停止用药;②有发生免疫重建炎症综合征(immunereconstitution inflammatory syndrome,IRIS)的危险;③在药物代谢过程中,利福平(RFP)会与非核苷逆转录酶抑制剂(non-nucleoside reverse-transcriptase inhibitor,NNRTI)和蛋白酶抑制剂(protease inhibitor,PI)发生相互作用从而影响ART治疗的效果。

HIV病毒主要通过破坏CD4细胞来摧毁人类免疫系统,在CD4细胞计数<200个/μl时,机体感染TB的概率增加,且HIV/TB患者预后与CD4细胞数密切相关,越低预后越差;高效ART治疗能够显著改善生存率。有研究显示HIV/TB患者早期启动ART能够通过重建免疫功能及预防机会感染,使死亡率降低64%~95%,推荐尽早开始ART。WHO建议,无论CD4细胞计数如何,所有HIV/TB患者都应在抗结核治疗后尽早开始ART(抗结核治疗2~8周内为佳)。当患者免疫系统严重低下时(CD4细胞计数<50个/u=μl),建议在抗结核治疗起始2周内开始ART。

HIV/TB患者ART方案也一直在讨论中。在抗结核治疗过程中ART方案的选择受药片数量、药物相互作用、叠加的药物不良反应、HIV耐药等因素的影响。联合复方新诺明治疗(co-trimoxazole preventive therapy,CPT)可改善HIV/TB患者预后,2014年已有42.7万TB/HIV患者接受ART联合CPT治疗,占HIV/TB患者总数的85%。

四、结核病相关免疫重建炎症综合征

免疫重建炎症综合征(immune reconstitution inflammatory syndrome,IRIS)是指免疫功能不全进展状态下,应用ART药物治疗数周内出现的具有HIV特征的机会性感染或自身免疫性疾病,是ART的主要并发症之一。表现为病情稳定或趋于稳定过程中再次出现发热,淋巴结肿大,肺和肺外结核病变加重等病情恶化,常常伴随先前亚临床的或未发现的机会性感染,多数发生于ART开始4周内,少数可发生在4周以后。结核病相关免疫重建炎症综合征(tuberculosis associated immune reconstitution inflammatory syndrome,TB-IRIS)发生率约18%,死亡率2%左右;合并结核性脑膜炎时,IRIS的发生率达47%,死亡率达30%。

临床上TB-IRIS无统一诊断标准,表现为在ART过程中,出现与目前抗结核治疗相矛盾的结核病恶化,或潜伏结核感染转变为活动性结核病,两种现象都是患者结核病情加重,但常为自限性。出现上述现象时应当首先排除是否有新发疾病、药物不良反应或抗结核治疗失败后,才能诊断为TB-IRIS。

目前认为IRIS的发生与ART后患者免疫功能恢复,机体产生了针对体内潜伏病原体或已治疗过的病原体抗原成分的过度免疫反应有关,具体发生机制尚未阐明。HIV/TB患者开始ART时,患者CD4细胞计数越低,发生TB-IRIS的概率越高;ART启动前,抗结核治疗时间越短,发生TB-IRIS的风险越大。一项马来西亚和印度的队列研究结果显示,血清中IL-18的含量可以在一定程度预测TB-IRIS的发生。

五、耐多药结核病合并HIV感染的治疗

2015年WHO结核病报告显示,全球约3.3%的初治患者为耐多药结核病(MDR-TB),约20%的复治患者为MDR-TB,缺乏MDR-TB合并HIV感染(HIV/MDR-TB)患者的统计数据。MDR-TB是全球结核病控制的一大威胁,合并HIV感染更是为疫情控制带来难度。有研究结果显示,在MDR-TB治疗前开始ART的死亡率要高于MDR-TB治疗后再开始ART(21.8%vs.15.4%)。关于HIV/MDR-TB患者开始ART的时机,有研究认为无论患者CD4细胞计数结果如何,在MDR-TB治疗6~8周后行ART;但当CD4细胞计数<100个/μl时,抗结核治疗后尽早行ART(建议2周以内)。MDR-TB患者具有较高的病死率、较低的治愈率,当合并HIV感染时,治疗更为困难,故对于HIV/MDR-TB患者,早期诊断及治疗、实施药物检测和提高患者依从性可改善患者预后,实施针对耐多药肺结核的早期预防治疗是必要的。

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主任医师,上海市(复旦大学附属)公共卫生临床中心呼吸结核科主任,H7N9应急病房主任,复旦大学附属上海市公共卫生临床中心药物临床试验质量管理机构结核病专业组负责人、PI,复旦大学硕士研究生导师,温州医科大学研究生导师。兼任中华医学会结核病分会第十五届委员会委员兼副秘书长,中国防痨协会第十届理事会理事,上海市结核病专科分会副主任委员,第十四届中华医学会结核病分会青年委员会副主委、内科学组组长,上海市TB/HIV双重感染技术专家组成员;《中华结核呼吸杂志》《中国防痨杂志》《临床肺科杂志》《公共卫生与临床医学》编委,《结核病临床与控制》副主编,《中华传染病杂志》专家,《中华临床医师杂志》审稿专家。


作者

卢水华,上海市(复旦大学附属)公共卫生临床中心呼吸结核科主任;张爱梅;王婷平;王卫华

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