刘代红博士:异体造血干细胞移植治疗成人急性髓系白血病

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急性髓系白血病(AML)是成人白血病最常见类型,占成人急性白血病患者的80%左右。发病时中位年龄约68岁。年轻人群的发病率约为2/10万~3/10万,而老年人的发病率为13/10万~15/10万。随着化疗、造血干细胞移植(HSCT)、支持治疗的发展,AML的预后得以进一步提高。

目前60岁以下成人AML患者的完全缓解(CR)率达到70%~80%,根治率约为40%。而60岁以上老年AML患者的疗效仍无明显改善,尽管CR率可达到40%~65%,复发率仍在85%以上,根治率约为10%。本文主要阐述60岁以下成人AML的治疗,重点是HSCT的治疗。

一、疾病的诊断分型、危险因素及疗效判定标准

1976年法国、美国、英国的一组形态学家提出FAB分型系统,对AML和急性淋巴细胞白血病(ALL)的不同亚类制定划分标准。这个FAB分型体系在2002年和2008年进行了两次修订。2008年在世界卫生组织(WHO)发起下对FAB修订,纳入了最新的免疫学、细胞遗传学和分子生物学研究成果,减少不同研究者对诊断的差异。根据2008年WHO分类体系,AML的诊断需要骨髓或外周血中髓系原始细胞比例超过20%,涂片用Wright或Wright-Giemsa染色。如果出现重现性染色体异常者[如t(15;17),t(8;21),inv(16)/t(16;16)],即使骨髓或外周血中髓系原始细胞比例<20%,也可以诊断AML。髓系原始细胞包括:原始粒细胞、异常早幼粒细胞(急性早幼粒细胞白血病细胞)、原始单核细胞、幼稚单核细胞、原始巨核细胞。

AML的预后包括患者相关因素和AML相关因素。患者相关因素包括:患者的基本特征和身体一般状况,这与治疗过程中是否发生治疗相关死亡(TRM)有关。年龄是一个重要的预后因素。AML相关因素主要是指AML克隆的生物学特征,这与对化疗是否敏感有关。目前认为成人AML最重要的预后因素是细胞遗传学和分子生物学异常。国际上应用最广的有两个预后分层体系,一个是美国NCCN指南(NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology,NCCN Guidelines,Version 1.2013),根据细胞遗传学和分子生物学把AML的预后分为好、中、差三类。另外一个是欧洲白血病网(European Leukemia Net)专家共识,根据细胞遗传学和分子生物学把AML的预后分为好、中危-Ⅰ、中危-Ⅱ与差四类。

AML的治疗包括诱导缓解治疗、缓解后治疗。诱导缓解治疗后需要评价疗效,主要指标包括:CR、部分缓解(PR)与治疗失败。而缓解后治疗过程或之后需要评价是否复发。AML的预后指标包括:总体存活(OS)、无复发存活(RFS,等同于无病存活(DFS))、无事件存活(EFS)、累积复发率(CIR)。

二、造血干细胞移植治疗成人AML的适应证

(一)第一次完全缓解期

综合美国NCCN指南和欧洲ELN指南以及最新的研究结果,以下情况者可以考虑进行allo-HSCT:①预后差AML:复杂核型(≥3个克隆异常),单体核型,-5,5q- -7,7q-,11q23[不包括t(9;11),inv(3)或t(3;3),t(6;9),t(9;22)],正常核型伴有FLT3-ITD。②预后中等AML:正常核型(除外伴单独NPM1突变或CEBPA突变者),单独+8,t(9;11),核型不包括在预后好和预后差的患者,t(8;21)和inv(16)/t(16;16)伴有c-KIT突变者。③预后好的AML患者,MRD下降不理想或者持续升高者也可以考虑allo-HSCT。

Thomas等在1979年报道了19例在CR1状态下进行HLA相合同胞HSCT,有7例(37%)患者在移植后26~27.3年仍然存活。随后许多研究证实了上述结论。此后大量的患者接受了同胞相合HSCT、无关供者HSCT。CIBMTR统计了1998—2004年的4240例移植患者,其中HLA-相合同胞供者(n=3174),无关供者(n=1066),HLA-相合同胞供者移植的3年OS为60%(95%CI 59%~61%),而无关供者移植的3年OS为41%(95% CI 39%~43%),1934例自体HSCT患者的3年OS为44%(95% CI 42%~46%)。

如何合理比较移植和非移植的疗效是一个重要的科学问题。许多前瞻性临床研究试图回答该问题。这些研究最常采用的方法是入组新诊断的AML患者,进行诱导化疗,一旦获得CR,如果有HLA相合供者选择移植,而没有供者的患者则接受化疗或自体HSCT。一项荟萃研究收集了1995—2003年间的英文文献,文献要有ITT分析和生存数据,最后5个研究符合要求,共包括了3100病例,1151例接受了allo-HSCT,1949例接受了其他治疗,对于整体患者而言,allo-HSCT能够改善OS(HR 1.15,95% CI 1.01~1.32,P=0.037)。进一步亚组分析,allo-HSCT提高OS的优势在预后差核型的AML患者中最明显(HR 1.24),而对于预后好核型的患者最不显著(HR 0.9),对于预后中等核型的患者则无显著影响(HR 1.09)。2009年JAMA杂志发表了Koreth等进行的一项荟萃分析,收集了24个临床试验的6007例AML数据。结果表明,allo-HSCT使细胞遗传学高危(HR 0.69)及中危(HR 0.76)AML患者在无病生存率(LFS)方面显著获益,但是对于细胞遗传学低危组(HR 1.06)AML患者没有显示出益处。同时,也证实allo-HSCT对高危和中危患者有总生存优势。

近年来,对具有预后良好核型AML的认识也在变化,越来越多的证据显示其具有异质性,可能需要重新评价其预后的参数体系。预后好的AML包括:t(15;17)、t(8;21)、inv(16)/t(16;16)、正常核型中单独伴有NPM1突变或CEBPA纯合突变。对于伴t(15;17)的急性早幼粒细胞白血病(APL),目前维A酸和化疗药物联合治疗根治率达到90%以上,allo-HSCT仅作为难治复发APL患者的挽救治疗方法。

t(8;21)和inv(16)/t(16;16)因均涉及CBF(core-binding factor)基因异常被统称为CBF-AML。以往数据显示,CBF-AML经过标准的DA/IA方案诱导缓解后,接受大剂量阿糖胞苷(HDAC)(18g/m2)化疗3~4个疗程的复发率为40%~50%,OS达到50%~60%左右。allo-HSCT后白血病复发率为20%~40%,虽较化疗下降20%左右,但是TRM达20%左右,部分抵消了降低复发带来的优势,最终的OS 60%左右。因此,NCCN指南以及欧洲ELN指南均推荐HDAC作为一线治疗,而allo-HSCT作为二线治疗。

近年来发现CBF-AML的预后具有异质性,伴有c-KIT突变者复发率高达70%,被NCCN指南划入预后中等组。对于这部分患者需要采取更为积极的治疗,如allo-HSCT。由于CBF-AML发病率低(占整个AML的15%左右),迄今国际上缺乏针对c-KIT突变的CBF-AML进行移植能否提高生存的研究。

北京大学血液病研究所的研究表明,allo-HSCT比化疗能够降低复发率(CIR:28%和70%,P=0.07),有改善生存的趋势但是未达到统计学差异(DFS分别为62.0%和30.0%,P=0.19;OS分别为75.7%和45.8%,P=0.1)。提示需要进行更大样本的临床研究来回答allo-HSCT能否带来生存优势问题。除了c-KIT突变是CBF-AML一个预后不良因素,最近发现微小残留病(MRD)水平能预测复发,是一个新的预后指标。英国MRC-AML协作组分析了MRD和复发的关系,对入组MRC-AML15试验的278例CBF-AML进行了研究,证实在CR时MRD水平(骨髓RUNX1/RUNX1T1转录本不足下降3log、外周血CBFb/MYH11转录本>10个拷贝)是复发的一个独立的危险因素。

法国CBF-2006试验前瞻性评价MRD在198例CBF-AML中的意义,多因素分析证实第一个巩固化疗后MRD水平是唯一的预后不良因素。北京大学血液病研究所进行了一项针对t(8;21)AML的前瞻性多中心临床研究(AML05),根据第二个巩固化疗后MRD水平能否达到主要分子缓解(MMR,骨髓RUNX1/RUNX1T1转录本>3log下降)将t(8;21)AML分为低危组和高危组。低危组(达到MMR)患者推荐HDAC/auto-HSCT治疗,高危组(未达到MMR或6个月内丧失MMR)患者推荐allo-HSCT治疗。接受危险分层治疗后t(8;21)AML患者的预后得到提高(5年CIR为15%,DFS为74.4%,OS为82.7%),allo-HSCT和化疗相比能显著降低高危组患者的复发率(5年CIR分别为22.1%和78.9%,P<0.0001)、提高生存率(5年DFS分别为61.7%和19.6%,P<0.001),而对于低危组患者allo-HSCT未能显著减少复发反而降低了生存率(5年DFS分别为70.3%和94.7%,P=0.024)。

c-KIT突变和MRD对于预测复发和决定是否移植那一个更为重要呢?北京大学血液病研究所最新的研究表明,二者对于预后的预测作用不可相互替代,c-KIT突变的患者不论MRD如何下降其复发率均约70%,因此是allo-HSCT的绝对适应证;无c-KIT突变的患者可根据MRD下降的程度分为高危组(不能获得MMR者)和低危组(获得MMR者),高危组患者推荐进行allo-HSCT而低危组患者推荐HDAC/auto-HSCT。

以往数据表明,对于正常核型中具有NPM1突变而不伴有FLT3-ITD者、CEBPA纯合突变者,单独化疗的DFS可达到60%左右,而allo-HSCT未能带来更大的生存优势,因此,迄今对于该型AML的一线治疗推荐化疗维持,allo-HSCT作为二线治疗。随着MRD监测技术的广泛开展与技术规范的完善,有可能根据其维持化疗过程中的MRD变化进一步进行预后的预测,并指导治疗策略的调整。

(二)未治疗的第一次复发

对于第一次复发AML患者而言,异基因移植是此类患者获得长期生存的唯一手段。尽管第一次复发后不治疗直接移植的预后不如获得CR2后再移植,但是再诱导获得缓解的几率低于50%,那些再诱导不缓解患者可能失去移植时机或只能在难治复发状态下移植。此类患者应直接移植还是进行化疗获得缓解后再去移植仍是一个未解决的问题。目前为止,关于第一次复发不治疗而直接做移植的报道很少。西雅图在1983年报道了17例患者接受了HLA相合同胞供者HSCT,3年DFS为29%,该中心在1992再次报道了126例类似患者,3年DFS为28%。St Louis的Brown等的研究进一步证实了上述结果,5年DFS为28%~30%。这一阶段的患者自体移植疗效多差于异基因移植。一个单中心研究报道了自体HSCT治疗38例第一次复发患者的疗效,预处理方案采用Bu/Cy方案,移植后采用IL-2±淋巴细胞活化的杀伤细胞治疗,到文章发表时仅有8例患者一直处于无病存活状态。

(三)≥第二次完全缓解期

CR2状态下接受化疗偶有长期缓解的患者存在,但这些患者多数是具有预后良好核型、CR1时间较长者。一项早期研究比较了异基因HSCT(n=257)和单独化疗(n=244)治疗CR2患者,二者3年DFS分别为26%和17%,表明HLA相合同胞移植治疗CR2的AML患者疗效优于化疗。近20年HLA相合同胞移植的疗效得到很大提高,根据国际骨髓移植研究中心(CIBMTR)的研究结果,≥CR2状态的AML患者接受异基因HSCT后5年DFS为50%(儿童为59%,>20岁者为47%)。

(四)原发诱导失败

AML患者经过标准的诱导缓解方案未能获得CR者,再接受化疗的预后极差,难以得到根治。有研究显示如果进行HLA-相合的同胞供者HSCT,有些患者可以获得长期存活。欧洲骨髓移植登记组(EBMT)的资料显示,88例患者至少2个疗程的诱导化疗未获得CR者接受HSCT,3年DFS为21%,该研究也得到其他中心的验证。对于原发性诱导失败的患者何时移植的问题值得探讨。多数专家认为经过2个疗程标准剂量或1个疗程含大剂量阿糖胞苷的诱导化疗未到达CR者,再给予常规化疗难以获得益处,可以考虑尽快行异基因HSCT。

(五)难治复发

文献中对于难治复发的定义尚不统一,因此评价其预后时需要明确研究的纳入标准。该定义的最严格标准只包括复发患者接受再诱导化疗失败者。对于第一个再诱导化疗失败患者接受第二个再诱导化疗(尽管改变方案),能够有效的可能性极小。美国MD Anderson肿瘤中心的一项回顾性研究显示,第二个再诱导化疗获得CR的可能性小于1%。尽管在这种情况下进行移植的疗效也相对差(HLA相合的同胞移植后的3年以上DFS只有10%左右),异基因移植却是此类患者唯一可能获得长期生存的手段。此类患者在移植前白血病负荷小、外周血无白血病细胞则预后相对略好,因此有研究尝试在移植前通过强化疗清除外周血中的白血病细胞来提高疗效,但是通过减少白血病负荷能否最终改变预后尚无定论。有些报道采用相对宽松的标准来定义难治复发,比如Hiddemann等定义:不管是否接受再诱导治疗,在第一次缓解期12个月内复发、第二次或更多次复发均为难治复发患者。根据这个定义标准,难治复发患者接受移植的预后相对要好于根据严格定义者。

三、异基因HSCT治疗AML的疗效

(一)HLA相合同胞HSCT

根据EBMT最近发布结果,在CR1接受HLA相合同胞供者allo-HSCT的AML患者,其LFS为55%~60%。与过去相比,异基因移植后LFS在不断地提高,接受移植患者的年龄也在逐步增大。

EORTC/GIMEMAAML-10大型临床研究提示<46岁的AML-CR1患者中巩固1个强化疗之后异基因移植后无病存活率为43.4%;15~25岁患者4年异基因移植DFS为54.7%;26~35岁患者为55.4%。荷兰-比利时-瑞士三国联合针对55岁以下非t(15;17)阳性或AML-M3的AML-CR1进行了三个连续研究,囊括了2287例患者。其中268例接受了异基因移植(82%)。移植组复发率分为32%。低危组无病存活率为72%;中危组为53%;高危组为33%。与化疗相比,40岁以下患者异基因移植后无病存活优势显著(55% vs.37%,P<0.001)。

(二)非血缘供者HSCT

在过去的二十年间,HLA高分辨基因学配型技术及遗传免疫学的进展有效地指导了适合供者的选择,全球供者库和巨大协作网络的建立为寻求适合的供者提供了便利,非血缘供者造血干细胞移植(URD-HSCT)的数量有了飞速的增长。随着移植技术方案的成熟和支持治疗的进步,移植现状已获得明显的改善,大量的临床研究显示URD-HSCT达到了与同胞供者移植接近的疗效。美国国家骨髓供者组织(NMDP)最新的统计数字显示,2012年接受非血缘供者allo-HSCT的患者中,AML约占41%。

URD-HSCT主要适用于缺乏同胞供者的中高危AML患者,其疗效接近同胞供者移植并显著优于大剂量化疗。国际骨髓移植登记组织(CIBMTR)近期公布了AML患者比较HLA相合同胞供者移植(624例)、HLA 8/8相合URD移植(1193例)和HLA 7/8相合URD移植(406例)的结果。表明接受HLA8/8相合与HLA7/8相合URD移植患者的长期生存与接受同胞供者移植的患者相近。德国AML01/99试验纳入了具有不良预后核型或诱导第15天骨髓原始细胞>5%的患者并将其定义为高危AML。同胞供者HSCT、无关供者HSCT的4年OS分别为68%与56%(P=0.01)。EBMT急性白血病工作组将超过10 000名不同疾病分期的AML患者的临床试验研究结果进行分析显示,同胞供者移植和非血缘供者移植患者3年平均总存活率(OS)分别为47%和46%,其疗效接近并与单中心的研究结果一致。

(三)单倍型造血干细胞移植(haplo-HSCT)

目前,对于不具备同胞供者又需要接受异基因HSCT的患者而言,亲属单倍体相合供者已成为造血干细胞的一个重要来源。近年来,单倍体相合移植(haplo-HSCT)已在世界范围内成功开展,结束了供者来源缺乏的时代,并用于多种恶性、非恶性血液病及其他疾病的治疗。

意大利的Perugia中心单倍体相合移植采取的体外去T细胞的方案,结果显示在缓解期进行单倍体相合移植的AML患者的LFS为45%~50%。EBMT的数据显示AML患者在CR1、≥CR2、未缓解时行单倍体相合移植,2年的LFS分别是48%、21%和13%。

王昱等回顾性分析了北京大学血液病研究所2002年5月到2010年12月的连续性移植病例,255例AML病例(228例CR1,27例CR2)接受了单倍体相合移植,3年LFS和OS分别为70.1%(95%CI 64.3%~75.9%)和72.9%(95%CI 67.1%~78.7%)。黄晓军等首次前瞻性比较了单倍型相合HSCT和化疗对CR1期中高危AML的疗效,可评价病例132例,接受单倍型相合HSCT者58例,接受化疗者74例,两组的复发率分别为12%和57.8%(P<0.0001),DFS分别为73.1%和44.2%(P<0.0001),OS分别为77.5%和54.7%(P=0.001),证实对于CR1期中高危AML患者而言,缓解后治疗选择单倍型相合HSCT优于化疗。

2006年北京大学血液病研究所首次展示了单倍体相合移植与HLA相合同胞供者移植可以取得相当的LFS和OS。随后又发表论文证实了单倍体相合移植可以取得与HLA相合无关供者移植相当的疗效。这些结果陆续被国内外学者在高加索人群中的研究所证实,从而确立了单倍体相合移植在异基因造血干细胞移植领域的地位。

(四)非血缘脐血细胞移植(UCBT)

与健康供者相比,UCBT具有如下优势:受HLA相容性要求的限制较少;能够快速获得干细胞而实施移植;对供者没有风险。第一个大型回顾性研究发表于2004年,提示应用UCBT治疗成人AML患者取得了较好的疗效。最近一项大型回顾性研究表明,HLA4-6/6相合UCBT与8/8、7/8相合外周血造血干细胞和骨髓相比有类似的LFS。UCBT使用的一个主要限制是用于造血恢复的造血干细胞的数量有限。目前正在研究缩短中性粒细胞缺乏期的方法,以降低的早期NRM和改善LFS,包括双份UCBT,脐血细胞体外扩增以提高造血干/祖细胞的数量,与去T细胞半相合PBPC联合输注渡过中性粒细胞缺乏阶段,脐血细胞直接注入患者的骨髓以减少造血干细胞非特异性的损失,以及改善造血干/祖细胞的归巢。

四、减低预处理强度的HSCT治疗成人AML

由NMDP公布的近二十年非血缘供者移植数据显示,接受减剂预处理的移植患者的100天移植相关死亡率在1996—1998年、1999—2002年、2003—2006年期间分别为42%、20%和17%。随着移植相关并发症发生率和死亡率的下降,接受非血缘供者造血干细胞移植患者的总生存率从2003年的42.2%上升至2007年的51.5%,在5年间上升了10%左右。EBMT急性白血病工作组研究表明,在接受RIC移植的AML患者中,同胞供者移植和URD移植患者DFS均为54%。

减低强度预处理或非清髓性方案降低了allo-HSCT的相关毒性,与标准剂量的清髓性allo-HSCT不同,年龄较大或有共患病的患者对RIC移植有良好的耐受性。然而,在成年AML治疗中,明显降低预处理强度可能会对白血病的长期控制有负面影响,尤其是那些高危AML患者。事实上,清髓性异基因allo-HSCT的结果已经证明了剂量强度的重要性。因此,我们目前正面临着挑战:如何在老年AML患者中优化RIC移植,既要降低清髓强度,又要提高异基因免疫治疗的效果。事实上,由于减少了预处理方案的抗白血病作用,RIC移植在很大程度上依靠异基因反应性淋巴细胞的GVL作用来清除残留白血病细胞。一些Ⅱ期临床研究表明RIC移植的并发症和NRM率小于清髓性移植,许多中心已经提出将AML患者移植的年龄上限提升到65~70岁。目前RIC移植治疗AML的NRM为15%~20%,移植后复发是最常见的死因。同时,从方法学的角度来看,RIC能否使AML患者获益不仅要看移植时的疾病状况,也要考虑移植前接受的强化治疗和RIC方案本身的清髓程度。因此,区分真正的非清髓方案(如2GyTBI)和其他RIC方案是非常重要的。在不影响移植物抗白血病效应的前提下减少毒性能够使大多数AML患者获益,而较大剂量RIC尽管有增加毒性的危险,对一些患者仍然是必要。因此,对于每个患者,都需要寻找剂量强度、毒性、疾病控制之间的平衡点。在减少毒性保证患者的生活质量同时,降低RIC的复发率仍是当前的主要目标。

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北京大学血液病研究所骨髓移植部副主任医师,研究生导师,医学博士。1990年毕业于大连医学院(现大连医科大学)医疗系,1999年考取中德医学交流项目赴德国海德堡大学攻读博士,从事人类造血干细胞特性的相关研究,2001年获德国海德堡大学医学博士学位。相关工作在多个中英文专业杂志发表。主要擅长血液系统疾病的诊治尤其是造血干细胞移植技术。兼任中华医学会血液分会红细胞疾病学组委员,中国医师协会血液分会委员。


作者

刘代红,北京大学血液病研究所骨髓移植部副主任医师;主鸿鹄

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