申阿东教授:儿童结核病流行、耐药及诊断现状

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由结核分枝杆菌引起的结核病是全球的重大公共卫生问题之一,尤其是在发展中国家。近年来,随着人口流动的增加、艾滋病的流行和耐多药结核病,甚至广泛耐药结核病和全耐药结核病的出现和传播,结核病控制受到了极大的挑战。

在结核病高发地区,儿童感染状况通常也是非常严重的。但是与成人相比,儿童结核病进行病原学诊断及药物敏感性试验更加困难:儿童更容易罹患肺外结核病,无法进行痰液检验;儿童一般细菌载量较低,培养阳性率低;因此,大多数的儿童结核病诊断是依靠临床症状和影像学表现进行综合判断[1],而不是病原学证据,这种现状导致了儿童结核病确诊困难,无法对儿童结核病的发病率进行统计,以及评估儿童耐多药结核病的流行情况。

近年来,全球各国越来越意识到儿童结核病的重要性,先后出台了一系列的政策和指南。WHO新的遏制结核病策略(2006—2015年)的目标是“确保所有的结核患者——传染性和无传染性、成人和儿童、是否合并人类免疫缺陷病毒(HIV)感染、是否是耐药结核病,均具有获得国际关怀的平等机会”,修正了国家结核病防治规划长期以来对儿童结核病的忽视[1]。随后2012年“世界防治结核病日”首次开始关注儿童结核病问题,2013年全球结核病领域各领导机构共同推出“儿童结核病防治路线图:争取实现零死亡”,提出应重视儿童结核病,并提出了拯救儿童生命的十项行动[2]。2014年,西太平洋地区儿童结核病行动计划大会上也提出了要重视儿童结核病,加强交流合作,建立监督机制,为实现儿童结核病零死亡而努力。同年,WHO制定了《国家结核病规划儿童结核病管理指南(第2版)》,进一步规范了儿童结核病的治疗和防控措施[3]。

尽管如此,由于儿童结核病的特殊性,世界各国关于儿童结核病的研究和监测数据仍然非常有限。本文将综合分析国内外关于儿童结核病研究方面的数据,对儿童结核病的流行、耐药和诊断现状进行综述。

一、 儿童结核病的流行状况

2012年WHO在全球结核病报告中首次对儿童结核病的流行状况进行了估算,报告指出,2011年全球约有870万例新发结核病例,死亡病例达140万;其中15岁以下儿童中新发病例约为50万,死亡人数为6.4万[4]。此后每年的全球结核病报告中均纳入了对儿童结核病流行情况的估算,2012年和2013年的儿童新发病例数分别为53万和55万,死亡人数分别为7.4万和8万[5,6]。2015年WHO采用了新的儿童结核病估算方法,对未检出和未上报的人数进行了校正,同时也结合了动态建模的估算数据,发现2014年儿童结核病新发病例达100万,死亡人数14万[7]。由此可见,尽管儿童结核病患病人数的估算面临着巨大的挑战:病原学确诊困难、各国上报数据不完整、医务人员对儿童结核病的认识不足以及统计方法存在差异,导致儿童结核病可能被低估,但儿童结核病仍占到了疾病负担的约10%,提示全球儿童结核病的流行形势仍然是非常严峻的。值得关注的是,截止到2014年,几乎所有的国家都开始按年龄分层进行数据上报,儿童结核病报告人数逐年上升。2014年共计上报儿童新发和复发结核病例35.9万例,比2013年上升了30%左右[7],但也仅占到了儿童结核病估算患病人数的36%,提示目前儿童结核病的发现和诊断能力亟需进一步的提升。

我国是全球22个结核病高负担国家之一,2010年全国第五次结核病流行病学调查数据显示[13],我国15岁以上人口中活动性结核病患者高达499万,其中涂阳肺结核患者有72万,菌阳肺结核患者有129万。我国儿童结核病负担也是比较重的。根据2000年第四次全国结核病流行病学调查数据[14,15],我国儿童结核病的感染率为9.0%,活动性肺结核患病率为91.8/10万,菌阳和涂阳肺结核患病率分别为12.3/10万和6.7/10万,据此估算,我国2000年约有2608万0~14岁的儿童感染结核,其中活动性肺结核患儿约26.6万,菌阳和涂阳肺结核患儿分别约为3.6万和1.9万,分别占到同期所有病例的4.5%、5.9%、1.8%和 1.3%。由此可见,我国儿童结核病疫情是非常严重的,但是儿童结核病在总体病例中所占的比例要低于全球估测水平,其原因可能还是由于儿童结核病诊断困难、容易漏诊所造成的。

对1979、1984/1985、1990年和2000年4次全国结核病流行病学数据进行比较发现[15],二十余年间,我国儿童结核病感染率并没有很大的下降,但儿童结核病患病率下降幅度较大,从241.7/10万下降至91.8/10万,年递降率达到了13.6%,其中涂阳患病率年递降率则只有0.07%,推测与我国结核病患儿的发现率不高有关。成诗明等人[16]对2001—2010年全国肺结核报告发病资料进行统计分析,发现全国0~14岁儿童肺结核报告发病率有所下降,从2001年的9.3/100 000降到了2010年的4.0/100 000,但患病人数仍不容乐观。此外,由于上报数据中缺乏肺外结核病的数据,可能低估了儿童结核病的患病率。因此,我国儿童结核病的控制工作仍然任重而道远。

二、 儿童结核病的耐药现状

2014年全球新发病例中耐多药率为3.3%,复治病例中耐多药率为20%,9.7%的耐多药病例为广泛耐药患者。耐多药结核病情况非常严重的国家包括印度、中国和俄罗斯,这三个国家的耐多药结核病例占到了全球的54%[7]。儿童结核病相关监测数据的缺乏导致了全球儿童结核病耐药状况的不明朗。2012年全球结核病报告指出,在37个提供按年龄分层的耐多药患病情况的国家中,儿童耐多药率从1%到13% 不等[4]。有学者对1994—2011年间全球85个国家上报到WHO的结核病监测数据进行了统计[8],发现有35个国家至少上报了1例儿童耐多药结核病例;进而对这些国家来源的结核病例进行年龄和耐药性的相关分析发现,大多数国家中儿童和成人结核病的耐多药率相似,但在HIV高流行的国家如纳米比亚和南非,儿童结核病与耐多药密切相关,可能反映了这些国家中结核病传播状况的严峻性;此外,在发达国家如德国、英国和美国,儿童结核病耐多药率也高于成人,其原因则可能是由于这些国家的结核患者接触人群的随访系统比较完善,能够早期发现有耐多药结核患者暴露史的小年龄结核病患者。此外,还有学者通过对2012年1月份之前发表的所有包含儿童结核病的文献进行系统分析,共计纳入97篇文献,8782例有药敏结果的儿童结核病例,发现儿童结核病的耐多药率为4%,其中东南亚地区儿童耐多药结核病例占全球的1/3[9]。

此外,不同国家的学者们也越来越多的关注到儿童结核病的重要性,开展了一系列关于儿童结核病耐药性的监测和研究。墨西哥的一项研究通过对2002—2003年收集的来自19个州的90株18岁以下儿童结核病感染菌株进行研究发现,儿童结核病对一线抗结核药物的总耐药率为26.7%,异烟肼和利福平耐药率分比为23.3%和11.1%[10];Nelson等对1993—2001年间美国国家结核病监测系统中登记的11 480例儿童结核病患者进行分析发现,儿童结核病对一线抗结核药物的耐药率为15.2%,耐多药率为1.6%,异烟肼耐药率为7.3%,且国外出生的儿童结核病患者耐药率要高于本国出生的患儿[11];南非的一项研究通过对1317例14岁以下儿童结核病患者的分析发现,异烟肼耐药率为14.2%,耐多药率为8.8%,感染耐多药菌患儿和敏感菌患儿中HIV的共感染率分别为53.9%和52.1%[12]。

我国是全球耐药结核病高负担国家之一,2007年至2008年全国结核病耐药性基线调查报告显示[17],我国涂阳肺结核患者总耐药率为37.79%,耐多药率为8.32%,广泛耐药率为0.68%,据此估算,我国每年新发耐多药肺结核患者约12万例,其中广泛耐药肺结核患者近1万例。由此可以看出,我国结核病耐药情况严重,耐药结核病防治已成为我国结核病防治的重要工作之一。但是本次调查未纳入15岁以下的儿童病例,因此我国儿童结核病的耐药现状尚不明确。

焦伟伟等[18]通过对全国来源的结核分枝杆菌(其中儿童组100株,成人组191株)的耐药性分析发现,儿童结核病总体耐药率为55%,耐多药率为22%,与成人结核病耐药率相似(总体耐药率60.2%,耐多药率30.9%),提示我国儿童结核病的耐药现状严峻,应加以重视;但彭哲等[19]人通过对重庆医科大学附属儿童医院的139株结核分枝杆菌进行耐药性分析发现,总耐药率和耐多药率分别为20.9%和6.5%;卢水华等[20]对2010—2011年上海地区61例15岁以下儿童结核病患者的临床分离株进行分析发现,总耐药率为32.8%,耐多药率为4.9%。上述研究中儿童结核病耐药率的差异可能主要是由于菌株来源地区和医院不同所造成的,尽管这种基于医院的流行病学调查不能代表我国儿童结核病的耐药水平,但从一个侧面反映了我国儿童结核病耐药形势严峻,提示我国结核病防控工作中应加强对儿童结核病的流行和耐药性监测。

三、 儿童结核病的新型实验室诊断技术

1. γ干扰素释放试验 儿童结核病的传统免疫学诊断方法是结核菌素皮肤试验(PPD),但由于结核菌素是一种纯蛋白衍生物,与卡介苗菌株和非结核分枝杆菌存在交叉抗原成分,故卡介苗接种或非结核分枝杆菌感染会降低PPD的特异度[21]。而γ干扰素释放试验(interferon gamma release assays,IGRAs)作为一种新型的免疫学方法,其基本原理是当已被结核分枝杆菌致敏的机体再次接触相同抗原时,致敏T淋巴细胞将分泌大量γ干扰素。IGRAs采用的MTB特异抗原ESAT-6和CFP-10只存在于结核分枝杆菌复合群,在卡介苗菌株及大部分非结核分枝杆菌(除堪萨斯分枝杆菌、海水分枝杆菌和苏加分枝杆菌)中缺如[22]。因此IGRAs具有较高的特异性,可避免卡介苗接种导致的假阳性结果。目前成熟的商业化IGRAs试剂盒有QuantiFERON-TB(QFT)、改良后的QuantiFERON-TB Gold(QFT-G)、QuantiFERON-TB Gold In-Tube(QFT-G-IT)和T-SPOT.TB。

近年来,多项IGRAs在儿童结核病中的诊断价值研究相关荟萃分析已经刊出,多数研究结果显示IGRAs的敏感性与PPD试验相当[23-26],而特异性显著优于PPD试验,其中一项研究单独比较了卡介苗接种与否对PPD试验和IGRAs诊断价值的影响,明确了IGRAs在接种卡介苗儿童中的诊断优势[23]。然而,国际上多个国家相继发布的IGRAs应用建议中提出由于5岁以下儿童人群中缺乏IGRAs诊断儿童结核病的研究数据,故不推荐用于该组人群。但鉴于5岁以下儿童感染结核分枝杆菌后发展为活动性结核病的危险性更高,且更易罹患重症结核病,因此本课题组纳入北京儿童医院5岁以下的117例结核病患儿和413例非结核病呼吸系统疾病患儿,评价了T-SPOT.TB在该年龄段儿童中的诊断价值,结果显示T-SPOT.TB诊断5岁以下儿童结核病的敏感性和特异性都高于PPD,从而提出T-SPOT.TB可以应用在5岁以下儿童结核病[27]。同时意大利儿科感染性疾病协会纳入来自多中心的823例2岁以内儿童,对比研究了QFT-IT与PPD对小儿结核病的诊断价值,结果显示QFT-IT的敏感性和特异性均高于PPD,不确定率为4.2%,且与年龄不相关[28],亦说明了IGRAs在小年龄儿童结核病中的应用价值。

然而,由于IGRAs的成本过高,2014年WHO制定的“国家结核病规划指南—儿童结核病管理(第2版)”中不推荐IGRAs替代PPD用于诊断儿童潜伏结核感染或疑似活动性结核病[3]。同年我国中华医学会结核病学分会成立专家组提出γ干扰素释放试验在我国应用的建议[29],指出由于大量IGRAs诊断儿童结核病的研究结果显示IGRAs的敏感性与PPD试验相当或稍低,而特异度优于PPD试验,故也不建议常规以IGRAs替代PPD试验用于辅助诊断儿童活动性结核病,但提出联合应用IGRAs和PPD试验辅助诊断儿童结核病,尤其是重症结核病和难以获得细菌学证据的结核病;但对于筛查儿童结核感染时,建议先采用PPD试验,对PPD试验阳性者再行IGRAs辅助确诊。

综上,尽管IGRAs相比PPD试验有显著的优势,但IGRAs亦是一种免疫学试验,并不能直接检测到病原体,也不可以鉴别潜伏结核感染和活动性结核病。同时有学者通过总结分析30项IGRAs监测抗结核治疗疗效相关的研究,发现IGRAs不可用于动态监测结核病的疗效[30]。

2. Xpert MTB/RIF试验 Xpert MTB/RIF试验的基本原理是采用半巢式荧光定量PCR技术,以rpoB为靶基因,使用5个相互重叠的分子探针覆盖整个rpoB基因的核心区81bp(即利福平耐药相关突变区),rpoB的扩增情况用于判断是否检出结核分枝杆菌,而探针的扩增情况判断是否存在突变,得出检出菌是否对RIF产生耐药[31]。由于大部分利福平耐药菌株同时对异烟肼耐药,故利福平耐药情况在一定程度上可以作为耐多药结核病的监测指标[32]。Xpert MTB/RIF试验的手工操作十分简单,即将临床检测标本与含氢氧化钠及异丙醇的处理液按比例混合,振荡并室温静置15分钟,处理后的MTB生物危险度可降低106倍[33],然后将混合液转移至一次性多室塑料反应盒中,放入GeneXpert仪器中进行全自动检测,仪器的自动检测结果于2小时之内即可读取。综上所述,Xpert MTB/RIF具有操作简单、对操作人员及实验室要求低、不易发生交叉污染及可以同时获得菌株对RIF的耐药情况等优势,因此在低负担国家或结核病高负担国家具有较强的实践意义。

2010年《新英格兰医学杂志》首次评价并肯定了Xpert MTB/RIF试验在成人中的诊断价值[33],同年12月WHO认可了Xpert MTB/RIF试验。2011年南非学者开展了首个关于Xpert MTB/RIF试验在儿童中的诊断价值研究[34],纳入452例儿童(平均年龄为19.4月)的诱导痰液,以MTB液体培养为金标准,合并两次标本的试验结果,得出Xpert MTB/RIF试验诊断全部儿童结核病的敏感性为74.3%,其中对痰涂阳和痰涂阴结核病的敏感性分别为100%和58.1%,特异性为98.4%。最新的一项相关荟萃分析结果显示Xpert MTB/RIF试验采用诱导痰或胃液诊断儿童结核病的敏感性分别为62%和66%,均显著高于直接涂片法;按照年龄亚组分析后,Xpert MTB/RIF试验在涂阳结核病中的敏感性为82%~96%,而在涂阴结核病中的敏感性则为44%~66%[35]。为了进一步提高Xpert MTB/RIF试验的敏感性,多个学者提出在儿童群体中需要结合诱导痰和胃液两种标本类型并重复多次取样[36,37]。

针对Xpert MTB/RIF试验在儿童中的应用建议在不同国家有所差异,2014年WHO在“国家结核病规划指南—儿童结核病管理(第2版)”中建议[3]:在疑似耐多药或HIV感染的结核病患儿中优先采用Xpert MTB/RIF试验进行初筛;在疑似结核病儿童优先采用Xpert MTB/RIF试验进行初筛;对疑似肺外结核病儿童的非呼吸道标本(淋巴结和其他组织)进行检测时,Xpert MTB/RIF试验可以替代传统的抗酸染色、细菌培养和(或)组织病理学等常规诊断方法;对疑似结核性脑膜炎儿童的脑脊液进行检测时,建议优先采用Xpert MTB/RIF试验进行初筛。

综上,尽管Xpert MTB/RIF试验可以直接检测结核分枝杆菌靶基因,但由于检测的为DNA,故不可以判断细菌是否有活性,即亦不适用于监测疾病的动态变化。

3. 其他具有潜力的新型技术 为了研发一种可以监测结核感染到活动性结核病的新型试验技术,寻找一种识别宿主或病原体且与疾病活动相关的相关生物标志物成为关键,之后需要通过新型的当前的技术发展、优化和整合,最终形成结核病的快速诊断流程[38]。目前有学者已经发现小RNA在结核感染、结核病及治疗疗效过程中都具有调节作用。而这方面的研究已经在儿童群体中开展,研究评价了血清、外周血免疫细胞及痰中小RNA含量在结核病诊断中的潜在价值,结果显示特异的小RNA在鉴别潜伏感染和健康人群,活动性结核病和潜伏感染方面具有潜在价值,同时在监测治疗疗效方面也具有临床意义[39]。同样,非洲的结核学者们开展了一项宿主全血mRNA表达水平与儿童结核病之间的关系研究[40]:纳入来自非洲三个国家共计2955例,分为确诊结核病组、潜伏结核感染组和非结核对照组,通过比较分析三组患儿全血中mRNA表达水平的差异,明确了51个mRNA在结核病组存在表达改变,42个mRNA在潜伏结核感染组存在表达改变,并基于此建立了一个诊断评分系统,最终基于转录系统建立的评分体系,在确诊结核病诊断中的敏感度可达82.9%,特异度达83.6%;高于IGRAs(60.0%)和Xpert MTB/RIF试验(54.3%),最终提出全血基因组宿主mRNA特征可以鉴别活动性结核病和其他疾病或潜伏结核感染,基于基因表达水平的危险系数有望用于排除结核病。此外有研究指出一种T细胞激活标志物(T-cell activation marker-tuberculosis,TAM-TB),呈现出循环MTB特异T细胞,可以在儿童中鉴别出潜伏感染和活动性结核病[41]。

鉴于新型技术的快速涌现,对于生物标志物选择和验证策略急需更好的规范。在研究儿童结核病生物标志物时,需要注意应该优先考虑有症状的活动性结核病的生物标志物;最佳生物标志物是能够诊断所有结核病患儿,但应该以0~5岁患儿为先,因为该年龄段患儿所占疾病负担最大,且其发展为重症疾病的风险最高,也与死亡率、病死率相关;最后,针对肺结核的生物标志物研究应该放在首位,其次为肺外结核病。而临床标本应该包含病原菌或宿主的蛋白组学成分、代谢组学成分和基因表达产物,对于儿童患者,MTB通常是从呼吸道或消化道分泌物中培养获得,同时也可从血液和尿液中获得。即用于结核病诊断性标志物研究的临床标本需要考虑可行性、可接受性、有效性及标本收集的成本等。通常临床标本有血液(血清或全血),呼吸道标本(诱导痰或咳出痰,鼻咽抽吸物或拭子,胃液及吞线试验),尿液及其他肺外标本。为了使生物标志物试验结果具有可比性,对临床标本的收集、处理、储存等方面进行规范化或标准化十分重要。

四、 展望

目前儿童结核病的流行状况不容乐观,耐药形势亦不容小觑,多个单中心的研究结果从一定程度上反映了儿童耐药结核病的严重疫情。儿童结核病的流行状况间接地反映了社会结核病的传染源状况及疫情的严重程度,而成人继发性结核病的根源多为儿童时期的原发感染。因此,进一步加强儿童结核病尤其是耐药结核病流行状况的监测对儿童结核病相关政策的制定具有重要意义。此外,由于儿童结核病具有病死率和死亡率高的特征,其早期诊断成为防控关键。迄今,新型的诊断技术已经显著提高了儿童结核病的早期诊断率,但尚未发现明确的生物标志物可以预测儿童结核病的发生发展,因此寻找特异的生物标志物用于预测儿童结核病的发生发展仍存在巨大挑战。

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研究员,医学硕士,首都医科大学博士研究生导师,首都医科大学附属北京儿童医院儿研所学术带头人。从事儿科感染性疾病临床研究二十多年,在儿童结核病的病原学特征、实验室诊断、结核病风险预测以及个体化治疗等等方面居国内前列,是我国儿童结核病领域内的知名专家。曾分在俄罗斯圣彼得堡实验医学研究院、瑞典Orebro医学中心和美国斯坦福大学做访问学者。

1997年入选北京市科技新星,2005年入选北京市“十百千”的“十”层次卫生人才计划,2004年入选北京市“优秀人才培养计划”。近十年,先后负责国家级及省部级等各类项目16项,包括国家自然基金8项、北京市科委项目2项、北京市自然科学基金重点项目1项、首都卫生发展科研专项项目重点攻关2项等,并参与国家九五攻关项目等。2003年获北京市科技成果三等奖(排名第一),2004年获中华医学二等奖(排名第二)。

担任国家呼吸系统疾病临床医学研究中心副主任、北京医学会临床流行病学和循证医学分会委员、北京市属医院生物安全学科建设专家委员会委员、中国防痨协会结核病基础医学专业分会以及转化医学专业分会委员、中国防痨协会结核病临床专业委员会儿童结核病学组副组长、北京女医师协会儿科专业委员会委员、中华医学会儿科分会呼吸感染协作组委员、北京市病原微生物实验室生物安全管理与传染病实验室网络专家组成员、首都医科大学核医学系副主任、亚洲儿科学会会员。任《中国防痨杂志》《标记免疫分析与临床》《儿科学大查房》及《转化医学》编委。发表文章135篇,SCI收录39篇。目前,共发表与结核病研究相关代表性论文94篇(第一或通信作者91篇),其中SCI收入38篇(第一或通信作者36篇)。获得专利2项。


作者

申阿东,首都医科大学附属北京儿童医院儿研所学术带头人

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