陈平主委:职业相关性慢性阻塞性肺疾病

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慢性阻塞性肺疾病是呼吸系统发病率高、致残率高的慢性炎症性疾病。其病因主要为环境、遗传等综合因素诱导所致,烟草烟雾暴露是目前公认的慢阻肺主要致病因素。其他引起慢阻肺的危险因素逐渐引起关注,包括长期存在的哮喘、室外污染、二手烟暴露、生物燃料烟雾暴露、职业刺激物暴露等。

越来越多循证医学研究表明,职业相关刺激物暴露是慢阻肺发生的一个非常重要的危险因素,对患者产生严重的身体心理影响和经济负担。

认识和接受职业相关刺激物暴露作为慢阻肺的病因经历了一个相当长的时期。早在1958年,Fletcher和其他的肺部流行病学学者就观察到了职业相关刺激物暴露是慢阻肺的一个危险因素[1]。在1970—1980年期间,几个大型人口研究报道显示职业性粉尘和有害气体暴露是慢阻肺和(或)加速的一秒呼气量(FEV1)下降的危险因素。职业相关性慢阻肺是一种被低估的慢阻肺类型。一项系统性综述指出,相比于“职业性哮喘”这个临床诊断,临床上“职业相关性慢阻肺”罕有诊断,同时,很多研究也仅将其描述为“刺激物引起的阻塞性通气障碍”。由于职业污染物确定鉴定存在诸多困难且暴露的损伤进程是慢性进展的[2],目前没有一个明确的“职业相关性慢阻肺”的临床定义。

2003年,美国胸科学会(ATS)官方声明表明,大约15%的慢阻肺可以归因于工作相关刺激物暴露,职业相关性慢阻肺应该引起足够的重视[3]。2015年最新的ATS/欧洲呼吸学会(ERS)联合官方声明[4]指出,当一个患者出现呼吸系统症状并有环境或职业刺激物暴露史时要首先考虑慢阻肺的诊断。最新的一个系统性综述也指出,职业刺激物暴露和慢阻肺、慢性支气管炎发生的风险密切相关[5]。

开展职业相关慢阻肺流行病学研究存在一定的困难。首先,慢阻肺病因学复杂,风险来源于大部分未知的宿主因素以及职业外的环境因素,存在许多潜在混杂因素。吸烟被认为是慢阻肺最重要的危险因素,然而工人吸烟比例的差异很大,相当一部分患有慢阻肺的工人有并发的烟草烟雾暴露(直接吸烟或二手烟暴露)和工作场所刺激物暴露;社会经济地位也是一个很重要的混杂因素,生命历程中甚至在早中年时期开始,个体的社会经济地位可能决定其肺功能下降的速率[6];性别的差异也会对研究结果产生很大的影响,在生物质尘暴露的职业中,女性慢阻肺风险显著增加4~6倍,主要包括护理、食品加工、纺织工人、艺术家和清洁工,而男性的风险却无明显增加,说明相比于男性,女性对生物粉尘刺激物暴露更敏感[7]。

许多证据表明,女性是慢阻肺的独立危险因素,相比于男性,女性更倾向于患早发型慢阻肺及非吸烟慢阻肺。由于女性的气道较小,其对香烟烟雾或其他刺激物暴露可能更敏感,且女性的支气管高反应性(BHR)发生的比例很高,女性的这些特点都是可疑的慢阻肺高危因素[7]。其次,遗传敏感性和个体差异性也会干扰研究结果,大部分横断面研究基于目前或最长执有职业的研究对象,由于个体暴露反应和潜伏时间的不同,从事某一职业的部分工人基线期倾向于有较好的肺功能和总体健康状况,或对刺激物的耐受性较好,所谓“健康工人效应”[8],研究常常也受“幸存者”人口限制,未能鉴定和监测离开工作岗位的工人可能会低估职业刺激物暴露的慢性影响,这些干扰效应的存在只可能在纵向研究中被证明,另外可能受职业刺激物暴露的工人有更高的吸烟比例,但其肺功能平均FEV1反而较暴露较少的工人更高,提示“健康吸烟者效应”[9]。

再者,在研究定义暴露方面,存在“误分类”。许多电话、邮件、社区问卷研究采取受试者自我报告的方式来评估暴露,这种主观的评估方法相对而言容易获得,尽管有精细的问卷归类,但实际操作中仍然存在很多误分类的现象,自我报告有“工作时暴露于呼吸性蒸汽、有毒烟气和粉尘(vapor,gases,dust and fumes,VGDF)”的人群其职业更有可能只是可疑职业刺激物暴露。借鉴哮喘和其他呼吸系统疾病的研究,相比于无疾病的人而言,自我报告有职业暴露和更为客观的评价之间的差异在患有疾病的人中更大。与受试者主观的评估相比,客观的暴露评估方法更可靠,且不受自我报告记忆扭曲的限制。

常用的客观评估方法有:标准职业分类(standard occupational classification,SOC)[10]和旧金山加州大学慢阻肺特异性工作暴露矩阵(Job-exposure matrices,JEM)[11]。前者包括了353种职业分类并且以4位或7位数字编码分类。后者主要针对慢阻肺高危的工作类型和特殊职业进行危险度评级,与职业性哮喘有部分区别。例如在哮喘特异性JEM中被归为高危的职业-敏感剂(乳胶)暴露相关职业在慢阻肺特异性JEM中被归为低危,高度可能的二手烟暴露相关职业(服务员、酒吧工作者)在慢阻肺特异性JEM中被归为中危,而柴油机废气暴露(卡车和相关重设备操作者)和布满灰尘作业(大多数建筑工人)在慢阻肺特异性JEM中被归为高危。部分研究在这些分类后还采用专家审阅(expert-review)环节以提高JEM分类准确性。然而,由于很多职业是多种刺激物暴露的环境,错误的暴露鉴定和分类在实际操作中难以避免,这在一定程度上可能降低统计效能。研究对象异质性差异、缺乏标准的方法学,慢阻肺诊断标准不同可能是引起慢阻肺发病率在不同职业相关刺激物暴露研究中差异较大的原因。因此,在职业相关性慢阻肺的研究中应将年龄、性别、吸烟状态等相关因素进行分类分析。

来源于多个国家(来源于中国、法国、意大利、荷兰、新西兰、挪威、波兰、西班牙和美国)的基于社区的研究相继表明职业刺激物暴露增加慢阻肺的风险。这些基于社区的研究在很大程度上能避免“幸存者”偏移的影响。无论是研究对象自我报告职业刺激物VGDF暴露还是JEM分类都证实工作场所刺激物暴露和慢阻肺发生间存在因果关系,职业刺激物暴露增加呼吸系统症状、引起慢性气流受限、慢阻肺发生和加快FEV1下降速率[2]。

一项综述指出,由于职业刺激物暴露引起慢阻肺的人群归因危险度(population attributable risk percent,PAR%)至少为15%,在非吸烟者中,这一比例高达40%,并且一旦发展成慢阻肺,持续的职业刺激物暴露会加重慢阻肺病情的严重性[12]。尤其在部分研究中,报道的平均PAR%最高达31%,非吸烟工人PAR%更高,最高达52.6%。而在发展中国家或工业城市,PAR%比例可能更高。

COPDGene研究[13]表明,职业相关性刺激物暴露增加慢性咳嗽、痰液产生和持久性喘息等症状,引起肺功能下降,同时也增加了GOLDstageⅡ~Ⅳ慢阻肺的风险,这在男性和女性之间没有很大的差异。影像学表现方面,职业性刺激物暴露增加了肺气肿和空气滞留风险。持续职业性刺激物暴露引起早期慢阻肺患者肺功能FEV1加速下降。一项大规模纵向研究[14]随访了3592例男性和2132例女性,在基线期19.8%男性及8.9%女性慢阻肺患者有职业性刺激物暴露。5年随访后发现,在具有早期慢阻肺的男性患者中,每年持续刺激物暴露(包括气溶胶和挥发性液体的气态颗粒)与每年支气管舒张药后FEV1%预计值下降0.25%有关(相当于每年下降10ml),略小于持续烟草暴露的影响(1.2%~1.9%)。尽管如此,在一个长时间的持续职业刺激物暴露下,这种危害叠加在烟草危害上会引起肺功能的显著下降。以这个速度,30年的职业刺激物暴露可以导致300mlFEV1%预计值的损失或相当于7.5%的损失,这种损失在临床上具有显著意义。同时某些敏感个体肺功能下降的程度会比这个回归系数平均值更大。而在女性慢阻肺患者没有观察到这种趋势,其原因可能由于其较小的职业暴露人数比例减少了统计功效,也可能因为女性患者的气道高反应性比男性患者更为常见,提示女性患者更易于受刺激物的影响,部分女性患者可能在该研究前就更换了职业。

另外,与既无职业刺激物暴露又无烟草烟雾暴露相比,单纯VGDF暴露(Odds ratios,OR=1.98)和单纯香烟暴露(OR=7)均增加慢阻肺的风险,但当二者联合暴露时,联合损害引起慢阻肺风险增加14倍[12],这种倍增叠加作用是相当显著的,尤其是大部分(约80%)的既往有煤矿职业史的工人都是吸烟者。

职业性暴露引起慢阻肺患者更差的预后和转归。与低风险暴露相比,高(中)水平暴露的慢阻肺患者呼吸症状更明显,生活质量更差,因急性加重入院需要重症监护治疗的更多。多变量分析显示,职业刺激物暴露与更短的6分钟步行距离、更高的圣乔治呼吸问卷评分,更低的生活质量(SF-12)评分,更高的呼吸困难量表(mMRC)评分,更高慢阻肺CAT评分有关。在调整了相关混杂因素(如吸烟,经济收入,过去3个月吸入糖皮质激素或长效支气管舒张剂等)后,这种相关性依然有统计学意义[15]。同时,职业相关慢阻肺患者的劳动能力丧失,引起慢阻肺患者活动受限、急诊就诊和严重急性加重住院治疗的风险增高,尤其在男性慢阻肺患者中更为明显。瑞典2007年人口死亡数据显示,约有800例工作相关的死亡事件,其中有99例为呼吸疾病相关死亡,最主要的一部分是由于慢阻肺(n=90例),远高于职业性哮喘和尘肺病[16]。瑞典另外一项近40年(1971—2011)的纵向研究调查了300 000名建筑工人,发现暴露于VGDF的工人因慢阻肺而死亡的风险增加(OR=1.32),尤其是在非吸烟者中,这种归因死亡风险更高(OR=2.11)。

引起职业相关性慢阻肺的刺激物类型主要可以分为以下几类:无机(矿物)粉尘:焊接烟尘、粉尘、金属烟雾(镉、钒、氧化锌)、煤矿、二氧化硅、柴油机废气、炼焦炉、沥青、水泥、玻璃和漂白剂等;有机尘:动物养殖场室内空气尘、农业耕作、谷物尘、棉花、亚麻、黄麻、木屑、纸浆、橡胶;其他:环境烟草烟雾暴露(二手烟)、生物燃料暴露(小屋肺)。文献证实的相关高危职业有:铸造、建筑、煤矿、硬质岩业、隧道、焊接、冶金、室内装潢、海员、园艺交易、邮政快递、塑料、纺织、橡胶、皮革制造业、食品、饮料、烟草加工、厨房餐饮、农业、圈猪业、职业清洗、美容护理、货车运输、汽车维修、武装部队、卫生保健等[17]。

焊接烟尘主要由铁和其他金属产生的毒气和微粒状物质组成,是一种复杂的混合物,焊接作业对焊工的影响包括直接焊接烟尘暴露和附近粗粉粒间接暴露。在焊接职业工作者的个体采样可见50%的微粒状物质是可呼吸性的并且能到达肺部。一项欧洲共同体健康调查比较了316名男性焊工与对照的呼吸道症状,发现焊尘暴露与增加的慢性支气管炎发病率有关;同时,该共同体的另一项基于人口的研究(RHINE研究)通过问卷的形式普查了15 909名受试者,发现慢性支气管炎的发病率为5.4%,并且慢性支气管炎与焊工职业暴露(低暴露风险=1.4,高暴露风险=2.0)和目前吸烟有关(风险=2.1)。普通人群中10%的慢性支气管炎可能与焊接烟气暴露相关,这与约90%以上的焊工在焊接作业中并未采取呼吸道保护性措施这一现状是密不可分的[18]。在伊朗的一项关于137名汽车装配工厂的男性点焊工人和129名办公室职员的横断面研究显示,尽管汽车工厂焊接作业中悬浮粒子浓度显著低于美国政府工业卫生师会议(American Conference of Governmental Industrial Hygienists,ACGIH)指南推荐的水平,但是调整吸烟的影响后,点焊工人相比于办公室职员仍然具有更高呼吸系统症状风险和更差的肺功能[19]。一项系统性综述指出,职业性粉尘可能加速FEV1下降的速率而对FEV1/用力肺活量(forced vital capacity,FVC)没有显著影响,这种暴露比每包年吸烟指数的增加对FEV1下降的影响更大(4.5ml/年vs.2.8ml/年)[9]。

煤矿矿尘暴露不仅引起常见的煤工尘肺病,还增加慢阻肺发病风险,引起明显的暴露-反应关系。对我国湖南省5家矿业公司新诊断的尘肺患者进行肺功能检查发现,尘肺患者慢阻肺发病率与普通人群相比显著升高,尘肺期别、接尘时间、吸烟、吸烟指数、年龄、体质指数为慢阻肺患病的影响因素,多元分析显示尘肺期别是尘肺并发慢阻肺的最大影响因素[20]。

煤矿暴露引起肺功能早期出现急剧下降。中国一项回顾性研究调查了260名新入职矿工,在开始地下矿业工作11月后出现慢性支气管炎症状的矿工比例显著增加,有症状的矿工与无症状的矿工相比FEV1下降更多(-65ml/年vs.-23ml/年)。24个月的随访期间内,无症状不吸烟的矿工FEV1平均下降96ml,而有症状并且吸烟的矿工肺功能FEV1平均下降达235ml[21]。矿工入职前3年FEV1下降程度并非线性,第1年急剧下降最明显,而后两年表现为平台期或甚至开始恢复。

在许多煤矿和岩石矿工工人中,定量肺气肿病理学评估分析发现尘土暴露与肺气肿严重程度之间存在正相关,并且独立于烟草暴露的影响。美国一项研究对722人进行肺脏病理组织检查发现大部分矿工在尸检时具有不同程度的尘肺病[22]。95%有轻度斑点状煤矿工人尘肺病,65%有微结节,23%有大量进展性纤维化。胸部X线片评估下尘肺的严重程度与病理评估下肺气肿的严重程度之间存在弱相关(R=0.29,P<0.0001)。从病理学角度,尘肺和肺气肿是两种不同的疾病过程,尘肺主要为肺组织纤维瘢痕形成,而肺气肿主要是肺组织的破坏和消失。二者可能表现在不同严重程度的矿工中,并且常常与肺功能和影像学评估相关性差,这些不同是临床医师在评估每个矿工时都需要考虑到。曾经有吸烟史的矿工具有最高的肺气肿严重程度评分,而从不吸烟的非矿工肺气肿严重程度最低,同时吸烟和煤矿尘暴露对肺气肿损害存在叠加效应[22]。更重要的是,肺气肿严重指数差异在从不吸烟的矿工和非矿工之间最大,在从不吸烟的研究对象中,矿工的肺气肿指数高于非矿工6倍之多。同样,这些矿工尸检的肺脏病理标本也显示肺气肿指数的分布曲线在也趋向于向最高的严重程度分布[22]。

煤矿尘暴露增加慢阻肺死亡风险,一项对9033名地下矿工进行37年随访的研究表明,煤矿尘暴露和尘肺病、慢阻肺死亡率间存在正相关,并且在非吸烟慢阻肺矿工中这种相关性最强[23]。尽管有部门已经开始控制工作场所有关刺激物的暴露水平,但是这种“安全阈值”并非绝对安全,随着更多流行病学研究的开展,最佳暴露限度需要持续鉴定更新。部分影像学上没有煤工尘肺证据的煤矿工人仍然有较高的肺气肿。国际劳工组织(International Labour Office,ILO)分类法判定的疾病严重程度和呼吸困难及FEV1间没有相关性。多元回归分析显示高分辨CT扫描下肺气肿评分与FEV1具有最密切的相关性,并且自我报告的呼吸困难与一氧化碳弥散功能间关系最密切,提示ILO分类在鉴定煤矿工人肺部损伤中效用有限[24]。

二氧化硅、硅石、硅粉暴露与慢阻肺风险增加相关,无论是否出现影像学矽肺。我国香港的研究表明,除了硅暴露水平较低的地面建筑工人,其他高水平硅暴露的工人27.22%的非恶性肿瘤死亡原因为慢阻肺,并且存在暴露-反应关系[25]。南非一项研究对242名终身不吸烟金矿工人(平均死亡年龄65.9岁,矿龄约23年)进行了尸检,发现其平均肺气肿指数为5,30%矿工肺气肿指数为0,55%矿工肺气肿指数为1~20,15%矿工肺气肿指数>20。南非另外一项研究对726名金矿工人进行了尸检,分析了肺气肿指数和死亡5年前平均FEV1%预计值的关系。由硅尘暴露引起的肺气肿指数轻微上升即可导致可测量的肺功能下降[26]。花岗岩硬质岩、硅藻土、采金、造砖陶瓷、高速公路和隧道工人均有较高的硅暴露风险。2004年ATS会议也达成共识,即石棉暴露是慢阻肺的危险因素,在没有影像学石棉肺证据的终身非吸烟者,石棉暴露FEV1、FEV1/FVC比例下降和慢性阻塞性气流受限相关[27]。

与高薪职员相比,水泥、混凝土和拆迁工人的慢性呼吸系统疾病发病率更高,由于慢阻肺而住院的风险也更高,同时在老年(45~59岁)的水泥工人具有最高的发病率。水泥工人常常为室内作业,在准备和清洗水泥时可能吸入大量水泥粉尘,尽管现有法律要求移除有害物质,水泥尘的数量有所减少,但是新型材料的加入使得水泥粉尘颗粒更细小,可能对呼吸系统损害更大[28]。挪威的一项横断面研究显示高水泥暴露组与低暴露组相比,呼吸系统症状和气流受限风险增加,FEV1下降270ml(95%CI=190~300ml),为暴露-反应性下降[29]。并且工作场所气溶胶含量测定比总尘量和呼吸性粉尘量测定能更精确地估计进入肺部的尘量[29]。荷兰的研究表明,即使暴露在允许范围内的水泥尘(5mg/m3)仍然会引起工人肺功能下降。

沥青暴露者医生诊断慢阻肺(OR=2.8)、哮喘(OR=7.9)增加。伊朗的一项横断面研究调查了74名沥青工人和110名无沥青暴露的其他雇员,发现职业暴露低于ACGIH制定的允许最高浓度(0.5mg/m3)的沥青烟气(“安全浓度”)增加呼吸系统症状和急性部分可逆以及慢性不可逆肺功能损害[30]。沥青暴露工人出现咳嗽、痰液产生、刺激性咳嗽、喘息、气短和胸闷这几种呼吸系统症状的比例均显著高于对照。尽管在沥青暴露前具有相同肺功能,在一天沥青接触作业后,暴露组肺功能与暴露前(72小时无暴露洗脱期)相比显著下降。多元线性回归分析显示沥青烟气暴露引起FEV1/FVC下降20.3%。实际工作中,沥青烟气空气浓度、沥青温度、空气流速、风向、研究开展的季节、铺沥青是手工还是机械操作、有无个体保护性设备都是影响研究结果的因素。

此外,炼焦炉、柴油机废气、喷涂喷砂作业、漂白剂等刺激物接触以及可能暴露在多种刺激物下的建筑工人同样是慢阻肺的危险因素。炼焦炉工人存在明显的暴露剂量依赖性肺功能下降和慢阻肺风险增加。与对照相比,高水平炼焦炉废气暴露增加慢阻肺的风险(OR=5.8),同时吸烟和暴露间存在协同损害效应,与非吸烟无暴露的对照相比,吸烟并且累积暴露最高的炼焦炉工人慢阻肺风险增加约58倍之多[31]。澳大利亚一项纵向研究随访观察了580名炼焦炉工人的肺功能,发现在炼焦炉暴露最严重的工人每年肺功能FEV1的下降等价于1.2包年烟草吸入,FVC的下降等价于2.1包年烟草吸入[32]。建筑和施工工人常常处于多种混合刺激物的暴露,可能包括石棉、二氧化硅、焊接烟尘、水泥粉尘、喷涂、溶解剂和火焰切割(研磨)粉末等[33]。此外,男性出租车司机和公交车司机因慢阻肺相关住院的风险增加,柴油机废气暴露增加慢阻肺死亡率风险,汽车喷涂工人与医生诊断慢阻肺风险增加有关(OR=3.73),漂白剂使用与慢性气流受限的发病率增加有关。

有机尘暴露增加慢阻肺风险,最为常见的有机职业暴露物是农场相关刺激物。爱尔兰一项横断面研究对372名农民进行呼吸道症状问卷和肺功能检查[34]。所调查的农民76%为男性,平均年龄55岁,13%既往患有气道疾病(包括慢阻肺/哮喘/吸入剂使用),14%有枯草热或过敏。几乎三分之二的农民都自述有1个或多个呼吸系统症状,使用GOLD stage分级方法,有44名(12%)农民有固定气流受限(FEV1/FVC<70%),使用LLN分级方法,有29名(7.8%)农民有气流受限(FEV1/FVC<5%LLN),61%农民为从不吸烟者,13%从不吸烟的农民有阻塞性肺功能损害(FEV1/FVC<70%)。

法国一项研究利用迷你电子呼吸量剂对一个地区的奶农进行现场筛查[35],发现30.6%(n=45)农民被怀疑有阻塞性改变,并对其进行了标准化呼吸量学测定,证实的支气管阻塞损害为9.5%(n=14),包括4名气喘患者,3名烟草诱导的慢阻肺和7名农业诱导的慢阻肺(从不吸烟者),所有患者均为慢阻肺GOLDstageⅡ,并且他们均没有意识到自己的呼吸疾患[35]。与肺功能没有发生阻塞损害的农民相比,农业相关的慢阻肺患者每天喂养(粗饲料/草)作业的时间显著延长(44min/d vs.17min/d),而在稻草播散这一项布满灰尘的劳作中二者无明显差别。同时,71%的农业相关的慢阻肺患者出现呼吸困难的比例远高于非阻塞性农民(71%vs.16%)。值得注意的是,这14名肺功能证实气流受限的农民的平均年龄为50岁,比起在医院呼吸科正常途径诊断的退休农民慢阻肺患者相对而言更年轻,并且有4名未出现任何呼吸系统症状。

临床上出现症状并寻求医疗诊治的老年慢阻肺患者就诊时大多数处于疾病的终末期,常需要氧疗,提示早期筛查的重要性。而随着现代化农业生产技术的引进,农民肺功能越好,肺功能下降越慢[35]。农民和农业工作者慢性支气管炎和慢阻肺的发病风险增加,一项系统性综述指出,在多个欧洲农场中,丹麦的养猪业农民慢性支气管炎发病率最高(达32%),不饲养任何家畜的农民慢性支气管炎发病率最低,与单纯农作物接触的农民相比,饲养一种或一种以上的家畜增加慢阻肺的风险(仅18.6%)。

具有特异反应性的农民更对农业相关慢阻肺更敏感。农民每日劳作时所接触的空气中微粒物质,内毒素、肽聚糖、各种微生物菌类、家畜圈养气体(氨、硫化氢)等有机、无机尘可能是诱导因素。内毒素在许多研究中都被采样证实,这种革兰阴性菌主要通过细菌脂多糖(LPS)对宿主产生损害。农场地区空气中粗糙的PM(2.5~10μm)相比城镇地区精细的PM引起的细胞炎症反应更剧烈,临界值4.2μm的微粒物质相比于更大(临界值10.2μm)或更小(临界值2.1μm)的PM引起的细胞炎症反应也更剧烈。同时,在农场粗糙的微粒物质中微生物菌剂是其主要组成成分。家畜饲养室内的内毒素比普通纯内毒素具有更高的促炎反应能力,尽管纯内毒素含量为养猪棚内内毒素含量的200倍。而也有文献指出,使用体外培养技术发现养猪棚内有机尘样本除了革兰阴性菌,还含有更高水平的革兰氏阳性菌,以及部分放线菌和霉菌[36]。

法国一项横断面调查了917名非农业工作者和3787名农民后发现,肺功能正常值下限(lower limit of normal,LLN)标准下,农民与非农民相比慢阻肺发病率更高(31.%vs.1.5%),GOLD标准下,农民与非农民相比慢阻肺发病率更高(5.1%vs.2.9%)。调整年龄、吸烟、性别等因素后,农作物种植的农民与对照相比慢阻肺发病率无显著异常,而在牛、猪、家禽饲养或更多混合饲养种类的农民中,GOLD标准下慢阻肺的风险显著增加。不同研究发病率的差异与药前(药后)肺功能测定和GOLD/LLN两种不同的诊断标准有关[37]。

长期接触棉花的棉纺织工人也有较高的慢阻肺风险。一项前瞻性研究对447名棉花纺织工人进行随访(1981—2006),随访间隔为5年。在已退休的棉花纺织工人中,既往内毒素暴露与下降的FEV1水平相关,在基线期前工作时间<5年的工人与在基线期前工作时间≥5年的工人相比既往累积暴露水平与下降的FEV1水平更相关,其原因可能为基线期前有长期工作经历的工人在基线期前肺功能就已经开始一定幅度的下降,随访期FEV1下降已经处于平台期。棉花尘含有革兰氏阴性细菌内毒素,其机制可能为内毒素暴露引起肺泡Ⅱ型细胞敏感化并增加肺部宿主防疫反应,从而增加肺功能损害[38]。对棉纺织工人进行20年的随访发现,棉纺织品暴露与FEV1下降10ml/年有关,棉纺织品工人比丝绸工人肺部症状更持久,肺功能FEV1和FVC下降更快。20年间,暴露带来的肺功能下降在男性吸烟者、男性非吸烟者和女性工人中分别9.2ml/年、2.6ml/年和3.1ml/年。在随访的最后5年内,尽管非吸烟女性棉纺织工人已经完全离开了之前的工作环境,其FEV1下降的速率仍然没有改变,而非吸烟男性的肺功能FEV1下降速率趋于减缓,同时具有棉尘肺症状的工人肺功能下降更持久[39]。此外,暴露于农业杀虫剂,如农业杀虫剂喷洒、生产、包装、搬运杀虫剂均增加阻塞性肺功能损害和慢阻肺风险。

实验室证据表明职业粉尘暴露引起慢阻肺存在生物学合理性。临床上很多职业刺激物暴露的人群其体内都可以检测到一定的刺激物含量,并且其水平与疾病严重程度密切相关。点焊和普通焊工的尿液中金属物质(锌、铜、镍)水平较办公室职员和无焊烟尘暴露的集装工人明显升高。同时焊工的FVC、FEV1值均明显降低,出现更多的限制性和阻塞性肺功能异常及显著的剂量-反应相关气道刺激症状,包括咳嗽、痰液产生、胸闷、慢性支气管炎。退休的慢阻肺矿工呼出气冷凝物中含有较高的丙二醛和3-硝基酪氨酸水平,丙二醛的含量和慢阻肺疾病严重程度有显著相关性,表明煤矿暴露引起的慢阻肺患者具有较高的氧化应激和氮化应激水平。

中国武汉的一项横断面研究纳入76例新诊断的慢阻肺煤矿工人和48例年龄匹配的健康对照[40],慢阻肺合并煤工尘肺(35例)和慢阻肺不合并煤工尘肺(41例)相比,肺功能无显著差异。血浆热休克蛋白(heat shock protein,HSP)与慢阻肺风险相关。相比于对照,HSP27水平在慢阻肺患者中明显升高,并且在慢阻肺合并煤工尘肺组中最高,高的血浆HSP70水平与>12倍的慢阻肺风险有关(OR=13.8,95%CI=5.7~33.5)。联合高水平血浆HSP70和低水平血浆HSP27,慢阻肺风险增加24倍之多(OR=24.9,95%CI=9.5~91.0)。慢性暴露于不同农业尘的农民Th2细胞比例增加而Toll样受体-2表达下调,慢性暴露于不同农业尘能诱导实验小鼠和农民产生Th细胞/细胞毒性T细胞炎症反应,可能增加慢阻肺的风险。这可能与个体对内毒素引起的炎症和氧化应激损害反应有关。肿瘤坏死因子、微粒体环氧化物水解酶基因多态性与职业内毒素暴露引起的肺功能纵向下降有关,并且这一相关性在从不吸烟者中更明显。

动物实验也证实,很多职业相关刺激物均可诱导慢性阻塞性支气管炎,气道壁增厚,肺气肿改变和肺功能下降。除了烟草和α1-抗胰蛋白酶缺乏,镉/煤矿、二氧化硅、铟锡氧化物、二氧化硫、矿尘,钒、石英粉尘和内毒素同样能引起动物产生肺气肿,另外五氧化二钒等刺激物可以引起肺部小气道纤维化改变。硅暴露引起肺气肿可能是通过炎性细胞产生的氧化损害失活α1-抗胰蛋白酶,引起弹性组织破坏[26]。体外实验中,兔肺泡巨噬细胞在水泥粉尘干预后,肿瘤坏死因子-α激活,细胞发生促炎改变。这些炎性-抗炎反应失衡、蛋白酶-抗蛋白酶失衡及氧化应激等均是临床慢阻肺发生的机制,提示职业刺激物暴露引起慢阻肺发生的存在性和合理性。

职业相关慢阻肺与烟草烟雾暴露诱导所致慢阻肺有很多不同之处,如刺激物(颗粒、或气溶胶、粉尘)大小、化学组成、初始暴露时间、暴露方式、社会经济地位等。二者的发病机制、肺部炎症类型、影像学、生理学特征存在哪些差异?是否具有相似的自然史、进展史、并发症和相同的预后?是否目前烟草引起的慢阻肺药物适用于职业相关性慢阻肺患者?由于目前几乎所有的针对慢阻肺的大型药物临床试验都排除没有烟草吸入史的患者,因此,需要更多的实验和临床研究来了解职业相关性慢阻肺这一特殊的表型。与此同时,相关部门和医疗工作者应提高对此病的认识。对于临床医师,要注重慢阻肺患者职业病史的询问,不能仅仅满足于工作性质和地点,而应尽可能详细,同时注重肺部影响学和肺生理功能检查;对于政府和企业、工厂,要尽可能多引进现代化农业生产模式,工程控制改善通风状况,对职业刺激物实时监测,对有机物质进行杀菌治疗;对于职业相关刺激物暴露的工作者而言,要注意个体呼吸防护装置,定期体检,一旦发现相关影响可考虑更换工作性质。早期预防、早期发现、控制管理,职业相关性慢阻肺还需要临床医生、卫生政策制定者、政府相关部门的共同努力。

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教授,一级主任医师,博士生导师,湘雅名医,现为中南大学呼吸疾病研究所所长,中南大学湘雅二医院呼吸内科主任,湖南省呼吸疾病诊疗中心主任。兼任中华医学会呼吸分会第五、六、七届全国委员,中国医师协会呼吸医师分会常务理事,湖南省呼吸疾病专业委员会第四、五届主任委员,美国胸科学会、欧洲呼吸学会、亚太呼吸学会、亚太结核和化疗学会等学会会员,省科技厅成果特约评审专家。

主持国家自然科学基金4项,在柳叶刀、欧洲呼吸病杂志等国际国内知名刊物上发表临床有关论文300余篇,主编《呼吸系统疑难病例解析》等临床著作6部。获省部级科技进步奖6项。湖南省首届跨世纪学术带头人,湖南省医学学科带头人,中华医学会呼吸分会贡献奖和中国优秀呼吸医师奖获得者。


作者

陈平,中南大学呼吸疾病研究所所长;彭雅婷;李欣

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