孙同文副主委:下腔静脉滤器 真的可以预防肺栓塞吗?

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20世纪中期,人们开始采用下腔静脉阻断来预防致死性的肺栓塞(pulmonary embolism,PE)发生。但是,这种手段是极不安全的,死亡率达到19%~39%,且伴随有严重的并发症,如下肢深静脉血栓(deep vein thrombosis,DVT)形成、肺栓塞复发、下肢静脉功能不全、下肢水肿和溃疡等[1],随后出现的下腔静脉缩窄手术也并未解决这些问题。

随着时代的进展,下腔静脉滤器登上了历史的舞台。1967年,第一个下腔静脉滤器——Mobin-Uddin umbrella问世了,实现了腔内干预手段代替外科手术预防PE发生[2]。随后逐渐出现了以Greenfield为代表的各种类型的下腔静脉滤器,技术上越来越成熟,较少干扰下腔静脉血流及更低的下腔静脉血栓发生率,使得下腔静脉滤器在临床上的应用愈来愈普遍,有证据表明,在过去的30年里,下腔静脉滤器的应用有显著的增长[3]。

下腔静脉滤器分为永久性下腔静脉滤器与可回收下腔静脉滤器两种。永久性下腔静脉滤器适用于存在终生抗凝禁忌证的血栓栓塞症(venous thromboembolism,VTE)患者,它可以为预防PE复发提供终生的保护作用。但是,需要注意的是,这种治疗措施同样具有多种不良反应,主要包括放置位置错误(1%~3%),滤器移位,下腔静脉狭窄,下腔静脉阻塞,空气栓塞,下肢水肿,局部血肿(2.2%~4.2%),血栓形成(3.8%~4.2%)和感染(1%)[4-7]。2000年以来,可回收下腔静脉滤器开始逐渐进入市场。与永久性下腔静脉滤器相比,理论上,可回收下腔静脉滤器可以避免一些远期并发症,如下肢深静脉血栓等。因此对于一些存在短暂的抗凝禁忌证的患者,可回收下腔静脉滤器是一种很好的选择。临床上,可回收下腔静脉滤器更多地被应用于即将进行手术的患者[8],一旦抗凝禁忌解除,即可去除滤器。2009年FDA批准可回收下腔静脉滤器可以同时作为永久性下腔静脉滤器和暂时性下腔静脉滤器使用[9]。

但事实上,成功回收的下腔静脉滤器仅仅为一小部分,一篇单中心的临床研究表明[10],接受可回收下腔静脉滤器的患者超过半数失访,仅仅15%的可回收滤器被成功取出。多数可回收滤器被作为永久性下腔静脉滤器而终生留置患者体内,这些未能取出的可回收滤器到底会造成怎样的危害尚不清楚。2010年,FDA公布了超过900项可回收下腔静脉滤器相关不良事件[11],因此,2014年,FDA建议临床医师需要尽早取出可回收下腔静脉滤器(25~54天内)[12]。

尽管存在以上所述的多种风险,下腔静脉滤器在临床上的应用仍然是相当普遍的。在一项美国263家医院共同参与的研究中[13],下腔静脉滤器在VTE患者中的使用率甚至达到了15%,但是,不同的医院下腔静脉滤器应用的情况差别非常大,其使用率最低为0,最高则达38.96%。巨大的差异一定程度上反映了在下腔静脉滤器在预防PE有效性方面,仍缺乏高质量的研究证据。对于VTE患者是否进行下腔静脉滤器置入,各个指南的推荐意见也不尽相同甚至是矛盾的。2002年EAST(the Eastern Association for the Surgery of Trauma)的指南[14]推荐对于高危创伤患者进行下腔静脉滤器置入治疗。而2004年的ACCP(American College of Chest Physicians)指南[15]则建议,下腔静脉滤器植入仅仅建议用于已经证实罹患VTE的患者,且这些VTE患者存在抗凝禁忌证,抑或出现抗凝并发症,抑或充分抗凝的基础上出现VTE复发(抗凝治疗失败)。更近的2008年的ACCP指南则进一步限制了下腔静脉滤器置入指征,仅仅推荐对于由于高危出血风险而不能进行抗凝治疗的PE患者进行下腔静脉滤器置入治疗,且出血风险一旦解除,仍需常规进行抗凝治疗[16]。

为了验证指南的正确性,以2002年的EAST指南及2004年的ACCP指南为标准,Singh等人对一家地区医疗中心的2004年1月至2007年12月期间所有接受下腔静脉滤器置入的558名患者进行了回顾性分析[17],这些患者被分为两组,一组为遵循指南推荐组(within-guidelines,WG组),共362名患者,另一组为不遵循指南推荐组(outside-of-guidelines,OOG组),共196名患者。结果WG组共有5名患者发生了PE(1.4%),而OOG组共1名患者发生了PE(0.5%),说明在指南推荐指征之外的患者中发生PE的概率较低,因此不推荐无VTE病史且可以耐受抗凝治疗的患者中进行下腔静脉滤器置入治疗。这些数据反映ACCP指南的有效性,且在该研究中,既往无VTE病史且不能接受抗凝治疗的患者置入下腔静脉滤器后均未发生PE,且较之WG组,OOG组发生下腔静脉栓塞(QQG:1% vs. WG:3.6%)和下肢深静脉血栓(OOG:3.6% vs. WG 9.4%)的概率更低,但是因为缺乏对照组,并不能证实下腔静脉滤器置入对PE有无预防作用。另外,该研究也反映了下腔静脉滤器置入临床应用并不规范,需要制定相应的政策来解决这个问题。

虽然指南作出了严格的限定,但是,临床上下腔静脉滤器置入的应用却并非仅仅限定于抗凝禁忌的患者。Spencer等人对英国伍斯特地区的血栓栓塞症人群进行了回顾性分析[18],研究选取了该地区1999年、2001年及2003年共1547名诊断为急性VTE的患者,其中203名患者(13.1%)被给予了下腔静脉滤器置入治疗,3名血栓疾病专家对这些患者滤器置入的正确性进行了评价,结果,仅51%的滤器置入被一致判定是正确的,余下的则被判定为不正确的(26%)或存在争议(23%)。该研究一方面反映了下腔静脉滤器置入在临床上的确存在超指征使用的情况。另一方面,研究者发现,这些被置入下腔静脉滤器的患者一般年龄更大,且存在更多的并发症,如近期手术、恶性肿瘤、脑血管意外等。临床医师更倾向于认为这些患者在抗凝治疗过程中存在更高的出血风险。因此,作者指出,指南中所使用的“出血风险”“抗凝禁忌证”等字眼具有一定的主观性,不同的临床医师对此的解读可能相差巨大。因此未来的指南应该对所谓“抗凝禁忌证”制定更明确的标准,并阐明哪些患者可以从下腔静脉滤器置入治疗中获益。不可否认的是,如何确定哪些VTE患者在接受抗凝治疗的过程中更易出现出血事件(换而言之,滤器置入适应证)是非常困难的,因此,更进一步的关于高危患者前瞻性研究是十分必要的。

2011年,中国的《下腔静脉滤器置入术和取出术规范的专家共识》对下腔静脉滤器置入做出了如下推荐[19]:绝对适应证:①已经发生肺动脉栓塞或下腔、髂股腘静脉血栓形成的患者有下述情况之一者:a.存在抗凝治疗禁忌证者;b.抗凝治疗过程中发生出血等并发症;c.充分的抗凝治疗后仍复发肺动脉栓塞和各种原因不能达到充分抗凝者。②肺动脉栓塞,同时存在下肢深静脉血栓形成者。③髂、股静脉或下腔静脉内有游离血栓或大量血栓。④诊断为易栓症且反复发生肺动脉栓塞者。⑤急性下肢深静脉血栓形成,欲行经导管溶栓和血栓清除者。相对适应证:主要为预防性滤器置入,选择需谨慎。可见相对于2008年ACCP指南,中国的指南推荐下腔静脉滤器置入指征更为宽松。但是,在中国超指征行下腔静脉滤器置入的情况非常普遍,特别是近年由于临床医师对肺栓塞的恐惧和不断恶化的医疗环境,下腔静脉滤器置入几乎成了常规预防和治疗VTE的措施,无论患者是否存在抗凝禁忌证。甚至有人主张对于需进行手术患者,无论是急性或者陈旧性血栓,一律建议放置滤器;两周内的急性患者,一律建议放置滤器;一个月以内,要求溶栓者,一律建议放置滤器。但事实上,并没有充足的证据证明该措施可以使患者获益。

那么,下腔静脉滤器置入在预防PE复发方面到底取得了怎样的成果呢?1973年,第一篇下腔滤器置入预防肺栓塞的随机对照研究发表在新英格兰杂志上[20],该研究共纳入129名患者,其中70名患者纳入实验组,给予下腔静脉滤器置入治疗,59名为空白对照组。结果发现,对照组PE复发率及死亡率分别高达20%及24%,与之相对的是实验组仅1名患者出现PE复发,死亡率为10%,明显低于空白对照组。下腔静脉滤器置入成为了预防PE的安全有效的手段,得到了临床医师的广泛认可。但需注意的是,该研究的对照组并未接受抗凝治疗,因此结论仅说明下腔静脉滤器置入治疗在预防肺栓塞复发方面是有效的,但并不能证明其比抗凝治疗更加具有优越性。继而出现了一系列相关的研究,但大部分为描述性研究。1992年,Becker等人对已经发表的24项病案系列研究进行了分析[21],最终得出结论下腔静脉滤器置入似乎可以有效地预防PE复发,但下腔静脉滤器的应用仍存在诸多尚不明确且不可回避的问题,如适应证、安全性、有效性及是否需要联合抗凝治疗等。

2005年,又一篇随机对照研究发表在Circulation杂志上,即著名的PREPIC(Prévention du Risque d'Embolie Pulmonaire par Interruption Cave)研究[22]。PREPIC研究共纳入了400名伴或不伴PE的近端VTE患者,随机分为滤器置入组及无滤器组,所有的患者均接受了至少3个月的抗凝治疗,通过长达8年的随访,发现下腔静脉滤器置入组PE的发生率为6.2%,明显低于非滤器置入组的15.1%(HR 0.37,95%CI 0.17~0.79,P=0.008),且随着随访时间的延长,下腔静脉滤器置入在预防PE发生方面的作用愈加突出。但实验组及对照组最终的死亡率无明显差异(分别为48.1%和51%)。研究还发现,下腔静脉滤器置入组DVT的发生率(35.7%)明显高于对照组(27.5%)(HR 1.52,95%CI 1.02~2.27,P=0.04),因此不推荐在VTE患者中常规进行下腔静脉滤器置入治疗。但下腔静脉滤器置入治疗可能对某些倾向于发生致死性肺栓塞高危VTE人群更具有保护作用,特别是在这些VTE患者首发表现即为肺栓塞,抑或为先天性或者肿瘤相关疾病所致。接下来的临床研究需进一步明确具体哪类患者可以从下腔静脉滤器置入治疗中获益。需要注意的是,在该研究结束时,仅有约50%的患者仍坚持抗凝治疗,而超过半数的VTE复发患者在血栓复发时未接受维生素K拮抗剂治疗,因此VTE复发可能与停止抗凝治疗密切相关,可能会对研究结论产生一定的影响。

2000年以来,可回收下腔静脉滤器的问世给了临床医师新的选择,理论上它可以防止早期的PE复发,并避免远期的下肢深静脉血栓并发症。因此可回收下腔静脉滤器在临床上的应用越来越广泛,大有取代永久性下腔静脉滤器的趋势,但是对于可回收下腔静脉滤器的安全性及有效性评价仍较少。在这种情况下,PREPIC2研究应运而生[23],2015年发表研究结果:2006年8月至2013年1月,法国17个中心,共纳入了399例伴或不伴随PE的近端深静脉血栓患者,其中200名患者被随机分为实验组,即可回收下腔静脉滤器置入组;199名患者为对照组,即单纯抗凝组。3个月后,实验组PE复发率为3.0%,对照组PE复发率为1.5%(RR 2.00,95%CI 0.51~7.89,P=0.50),在3个月和6个月的随访中,两组患者的DVT复发率,大出血及全因死亡率无明显差异。该研究表明,与临床医师的期望不符合的是,虽然可回收下腔静脉滤器的确不增加下肢深静脉血栓风险,但并不能再预防PE复发。另外该研究同样纳入了一些在近期的研究中预计会从下腔静脉滤器置入中额外获益的部分VTE患者,如肺栓塞患者和血流动力学不稳定的患者,该研究的结论并不能证实下腔静脉滤器置入在这些患者中的有效性。

临床医师经常会对即将接受手术的高危患者进行下腔静脉滤器置入手术,以期达到预防致死性PE的发生的作用,特别是一些骨科手术及肿瘤患者,因需制动及血液高凝状态等原因,这些患者更易发生肺栓塞事件。虽然有研究表明[24],对于即将进行全关节置换的高危患者(有VTE病史或高凝状态,置入可回收下腔静脉滤器可以安全有效的预防PE发生,但该实验的研究对象均接受了抗凝治疗,且并未设置对照组,因此不能证实下腔静脉滤器置入治疗比单纯抗凝治疗效果更好。在另外一项研究中,Deguchi等人选取了49名即将进行手术治疗的患者,大多数是肿瘤患者和骨科手术患者,这些患者合并VTE或者既往有PE病史并接受抗凝治疗。在充分的告知相关信息的前提下,这些患者自愿选择是否行下腔静脉滤器置入以预防肺栓塞。最终31名患者选择了下腔静脉滤器置入,18名患者拒绝。经过1年的随访,滤器置入组发生一例PE(紧随滤器植入后),有5位患者发生下腔静脉滤器相关并发症,单纯抗凝组无一例PE复发,两组患者均无严重致死性并发症发生。最终作者得出结论,比起单纯抗凝治疗,抗凝加下腔静脉滤器置入并不能使VTE患者的围术期风险进一步降低[25]。

临床医师常常会遇到一些创伤、颅脑损伤、烧伤、肝病、接受抗血小板治疗、肥胖或低体重、腹部手术,或者急慢性肾功能不全的VTE患者,他们同时遭受着不同程度的出血和血栓形成的风险,给予这些患者标准剂量的抗凝治疗易导致严重的出血并发症。但是缺乏高质量的证据来证实在这些人群中进行下腔静脉滤器置入是有益的。

对于一些存在明确抗凝禁忌证的VTE患者,如孕妇、大出血的患者等,或者接受足量抗凝治疗的同时仍出现血栓复发的患者,下腔静脉滤器置入是我们唯一可以给予的治疗。在这些人群中评价下腔滤器置入的安全性及有效性是十分必要的,但同时也是十分困难的,因为涉及伦理学问题,随机对照临床研究难以实施。最近的一篇系统回顾分析了所有妊娠妇女置入下腔静脉滤器的病例报道[26],结果显示这一措施是安全有效的,并发症发生率与非妊娠患者相似,但是因为多数患者解除妊娠状态后血液高凝状态即不复存在,且抗凝禁忌亦同时解除,可回收下腔静脉滤器可能更适用于这类人群。

综上,临床医师对下腔静脉滤器抱有过于理想的期望,事实上,无论是永久性下腔静脉滤器或是可回收下腔静脉滤器均不能预防PE复发。对于一般的VTE患者,下腔静脉滤器置入与单纯抗凝相比,并不能使患者得到更多的获益,抗凝治疗仍是急性VTE患者的一线治疗方案。但是对于“抗凝禁忌证”“出血风险”这种无确切标准的概念,不同的临床医师有着不同的解读,这一定程度上造成了下腔静脉滤器的过度应用,需要制订相应的措施来规范下腔静脉滤器置入的应用。对特定VTE人群,如创伤、颅脑损伤,肝病、孕妇等患者,下腔静脉滤器置入可能使他们得到不同程度的获益,但需进一步临床研究证实。

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主任医师、教授、硕士生导师、博士生导师,郑州大学第一附属医院心内科副主任,综合ICU病区负责人。现任中国老年保健协会心血管病专业委员会委员,中国医疗保健国际交流促进会急诊急救分会委员,世界中医药学会联合会急症专业委员会理事,河南省医师协会重症医学医师分会候任会长,河南省医学会急诊医学分会副主任委员、危重病学组副组长,河南省医师协会急救、复苏分会副会长,河南省医学会重症医学分会常委,河南省医学会灾害医学分会常委,河南省医学会全科医学分会常委,郑州市重症医学分会副主任委员;《中华急诊医学杂志》通讯编委,《中国组织工程与临床康复杂志》执行编委,《中国实用医刊》《河南医学研究》编委;澳大利亚Charles Sturt大学心血管病研究室客座研究员;Ann Intern Med、Ann Med、QJM、J Crit Care、Clin Exp Hypertens、Heart Lung杂志审稿人。擅长救治各种急危重症,如急性心肌梗塞、心力衰竭、急性呼吸窘迫综合征、重症肺炎、中枢神经系统感染、脑血管疾病、重症胰腺炎、消化道出血、脓毒症合并多脏器功能不全、中毒等。


作者

孙同文,郑州大学第一附属医院心内科副主任、综合ICU病区负责人;刘韶华

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