王若天教授:肺癌外科治疗进展

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本期导读:肺癌,作为发病率和死亡率均高居恶性肿瘤榜首的顶尖杀手,医生该如何排兵布阵,有效应用各类新旧武器(筛查、放疗、化疗、手术、靶向治疗、免疫治疗),给其最有力的回击呢?在11月国际肺癌关注月,医纬达邀请首都医科大学宣武医院胸外科主任张毅教授牵头,与另4位专家组成专家组,推出了《“中国肺癌报告2018”宣传月专著:肺癌研究进展—2018》,将从肺癌流行病、筛查诊断、治疗等方面的最新研究进展撰文。本期刊出王若天教授的力作《肺癌外科治疗进展》。

首都医科大学肺癌诊疗中心、宣武医院胸外科副主任医师。1995年毕业于首都医科大学医疗系。科研与学术经历:在国内外发表学术论文10余篇,SCI最高影响因子4.1。主持课题:一项首都医科大学基础临床课题;一项首都医科大学宣武医院院内课题。学会任职:北京医学会胸外科分会微创学组委员、中国医疗保健国际交流促进会肺癌预防与控制分会委员、中国残疾人康复协会肺康复专委会委员。

肺癌是世界上发病率最高的恶性肿瘤,近20年来,肺癌的发病率和死亡率呈逐年上升的趋势。据2014年全球恶性肿瘤发病与死亡调查显示,肺癌是世界范围内男性新发病例、死亡病例最高的肿瘤,发展中国家男性肺癌新发病例数远超排在第2位的肝癌。我国各地区男性肺癌发病率、死亡率均排名第一。我国女性肺癌发病率排名第2,但在西部地区肺癌发病例数仍居第1位,所有地区女性肺癌死亡率排名第1。

自 1933 年 Graham 完成世界第一例成功的肺癌切除术至今,肺癌的外科治疗取得了巨大进步。20 世纪90年代初,以电视胸腔镜手术(video-assisted thoracic surgery,VATS)为主的微创胸外科的兴起,又使得肺癌外科治疗再次快速发展。

1、手术指征与临床分期

当今,外科手术仍是肺癌治疗的首选疗法,它是惟一可能治愈肺癌的方法。多年来经过肺癌多中心随机对照研究,将肺癌外科治疗推向更科学、更合理的治疗阶段。

肺癌临床分期是决定治疗方法的基础,只有正确分期才能合理选择正确的治疗方案。2017年国际抗癌联盟颁布了第8版肺癌TNM分期标准,并推广实施。根据第8版肺癌分期标准,最适合手术治疗的肺癌是Ⅰ期、Ⅱ期和部分Ⅲa期(如T3-T4N1M0)NSCLC;Ⅲb期和Ⅳ期肺癌不建议手术治疗。大多数学者认为,肺癌的绝对手术适应证是T1-3N0-1M0期的病变;相对适应证是部分T4N0-1M0期的病变;对于包括T3N2M0以后分期的病变,是否手术争议较大。

2、手术适应证与手术方式的选择

目前,非小细胞肺癌(non-small-cell lung cancer,NSCLC)手术方式主要包括 VATS 及开胸手术。肺叶切除伴淋巴结清扫术为目前广泛认可的标准手术方法。手术适应证主要根据患者自身情况及尽可能精确的临床和或病理分期决定,目前公认的标准为肺癌 TNM 分期中较早期如Ⅰ、Ⅱ期及部分Ⅲa 期的患者。值得关注的是,近年来随着微创治疗理念的不断深入、外科手术器械的不断改进及麻醉手术设施和技术的完善,肺癌外科治疗更趋普及,肺癌手术适应证较前明显扩大。

由于不同医院胸外科发展水平不一,手术者对各种手术方式的熟悉程度存在差异,肺癌手术方式的选择方面尚无统一标准。随着早期病变特别是GGO病变的逐渐增多,多数胸外科医生认为 VATS 将逐渐成为胸外科手术的主角,传统开胸手术将成为其补充,目前的实际工作中也证明了这一点,2015年全国胸外科肺癌手术中,微创手术比例达到了73.7%,这一比例也显著高于欧美同期水平。目前多数学者认为 VATS 适用于肿瘤直径不超5 cm 及部分未侵犯肺部大血管和叶支气管起始部的中心型肺癌。对于部分老年患者,因心肺功能较差不能耐受常规开胸手术或常规检查未能明确病理诊断者,VATS 姑息性肿瘤切除或肺取材活检术可作为理想的选择。有报道VATS 用于大肿瘤的肺叶切除是可行的,但目前此类相关文献报道较少,很多术者对此仍持怀疑态度。不过,相信随着手术经验、技巧的积累,相关手术器械的改进,VATS 用于大于5厘米肿瘤的手术切除将不再是难题。

3、肺癌切除范围

在过去的十几年中,肺叶切除加区域淋巴结清扫被认为是早期肺癌最佳的治疗方案,而亚肺叶切除术包括肺段切除术和肺楔形切除术等则作为一种补充的手术方式,主要用于不能耐受肺叶切除的心肺功能不佳的老年肺癌患者。亚肺叶切除术可以保存更多的肺功能,但存在肿瘤切除不彻底导致手术后局部复发的风险。一项来自日本的回顾性研究发现,在年轻的肺癌患者中,进行亚肺叶切除术(平均年龄68岁)后患者的五年生存率明显低于标准的肺叶切除术(平均年龄64岁) (64.0% vs 90.9%,P <0.0001);然而在老年患者中(平均年龄分别为78岁和77岁)并没有观察到有显著差异(67.6 % vs 74.3%,P =0.92)。

早期病变(Ⅰ期),特别是实性成分少于50%的GGO病变,目前有一些研究是单纯行肺段切除或楔形切除(亚肺叶切除),远期生存与肺叶切除没有显著差异。但是在还没有大型临床研究证实之前,肺叶切除加系统性纵隔淋巴结清扫仍是非小细胞肺癌标准术式。

解剖性肺段切除术或肺楔形切除术的指征为 :①患者高龄或低肺功能,或有行肺叶切除术的主要风险 ;② CT 提示肺内周围型病变(指位于肺实质外侧 1/3),且病变直径≤ 2 cm,并具备以下任一特征:病理证实为腺癌;CT 随诊1 年以上高度可疑癌;CT 提示磨玻璃样影中实性成份≤ 50% ;③切除肺组织切缘距离病变边缘≥ 2 cm 或切缘距离≥病变直径,术中快速病理检查结果为切缘阴性;④在决定行亚肺叶切除术前,应对肺门和纵隔淋巴结进行系统采样。目前,早期肺癌亚肺叶切除术尚处于临床研究阶段,鼓励参与临床研究,不能作为标准术式推广。

4、肺癌切除手术方式

解剖性肺叶切除是目前 VATS 肺叶切除的公认标准。由于不同术者操作习惯的不同,具体手术方式也各具特色。一种为经肺裂操作模式:先打开肺裂,经肺裂间肺实质显露肺血管,随即处理肺动脉、静脉,最后处理支气管,完成解剖性肺叶切除。但该术式并不适用于多数尤其是肺裂发育不良的患者且术中出血及术后肺漏气发生率高。另一种是避开肺裂操作模式:先避开发育不全的肺裂处理肺门结构,最后再处理发育不全的肺裂。

肺段切除术多适用于不能耐受肺叶切除术者,如高龄、心肺功能较差、合并心血管系统疾病等,部分早期周围型肺结节可考虑肺段切除,但肺段切除操作比肺叶切除更复杂,VATS 术前精确定位仍是需要解决的难题。

亚肺叶切除的标准方法是使用切割缝合器,近期有研究报道使用2μm铥激光适形肺切除,取得了与切割缝合器近似的效果,尤其适用于肺内深部结节、纵隔面肺结节等不适合直线切割缝合器切除的病例。

支气管袖式成形术一直被认为是一项高难度、高风险,对术者要求极高的手术方式,VATS 用于支气管袖式成形甚至是不可能的,多数医疗中心多选择常规开胸术式。但随着腔镜设备、手术器械的改进及腔镜下吻合技巧的改良,越来越多的医疗单位开始尝试与探索 VATS 支气管袖式成形术,国外学者 Gonzalez-Riva 等甚至报道了单孔胸腔镜支气管肺动脉双袖式肺叶切除术。

5、淋巴结清扫

淋巴结清扫是标准肺癌手术的重要组成部分,系统性淋巴结清扫能更彻底切除淋巴结,提高肿瘤分期准确性,减轻肿瘤负荷,控制因微转移而致局部复发及远处转移的发生率。同时系统性淋巴结清扫与淋巴结采样相比,术后并发症及死亡率无明显统计差异。虽然目前已有较多相关临床研究报道肺癌系统淋巴结清扫优于淋巴结采样。

6、电视胸腔镜手术(Video-assisted thoracoscopic surgery VATS)与达芬奇机器人手术(robot-assisted thoracic surgery, RATS)

随着肺癌早期筛查的不断普及,临床上可手术的早期肺癌患者不断增多,VATS 作为早期肺癌的标准治疗手段之一而快速发展。与传统开胸手术相比,VATS 具有创伤小、出血少、术后疼痛轻、对心肺功能影响较小、恢复快及符合美容要求等优点。自 1992 年 Roviaro 首次报道了完全腔镜肺叶切除术至今,学者们对 VATS 从手术切口与手术方式上进行了不断地优化与改进。

VATS手术切口的改变:胸腔镜肺叶切除术因切口数量的不同主要分为 3 孔VATS、单操作孔 VATS(single utility port VATS,SUP-VATS)、单孔 VATS (single port VATS,SP-VATS)及多孔 VATS(4 孔及以上),所有操作均在胸腔镜下完成,不撑开肋骨,实施解剖性肺叶切除和淋巴结清扫或采样。3孔 VATS 作为经典胸腔镜设计方案,更符合 VATS 特点,操作简便易掌握,目前应用最为广泛。单操作孔 VATS(single utility port VATS,SUP-VATS)目前很多单位在开展。单孔 VATS (single port VATS,SP-VATS)也逐渐增多。近远期效果未见差异,但是单孔 VATS (single port VATS,SP-VATS)术后疼痛感轻于其它术式。

自从2000年达芬奇机器人手术(robot-assisted thoracic surgery, RATS)系统获得了美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration, FDA)批准并大量应用于临床各个领域,微创外科历史掀开了崭新的一页。2012年Park等一项针对325例RATS手术患者的多中心研究中报告,5年生存率为80%(Ia期91%、Ib期83%、II期49%),这是比较好的一组结果,表明机器人胸外科手术安全有效,其5年生存率与其他手术相似。与VATS手术比较,RATS优势在于:三维视野下定位精确,手术姿态稳定;符合人体工学的手术器械,器械再定位容易,过滤手颤抖,移动度缩小,可完成精确的缝合,结扎;其缺点包括:术中缺乏大局观和触觉感,费用高,设备安装耗时等。

7、开胸手术

近年来,以 VATS 为主的微创胸外科迅速发展,但传统开胸手术并未因电视胸腔镜的应用而完全退出。对于部分局部晚期肺癌患者,VATS 难度较大,常规开胸手术依然是最佳选择。

传统后外侧切口为常规开胸术的经典手术入路,但因手术时需切断背阔肌、前锯肌、切断肋骨等,手术创伤大,严重影响患者术后的康复,目前已不作为首选;而据此改良的后外侧小切口开胸术,因切口较小,使用较为广泛,即由腋前线与腋后线之间沿肋骨方向逐层切开皮肤、皮下,长约10~15 cm,沿背阔肌前缘筋膜纵行切开,游离背阔肌和胸大肌,钝性分离前锯肌纤维,沿肋骨上缘切开肋间肌后进胸,采用小撑开器缓慢牵开肋骨。有学者通过比较小切口开胸与传统开胸术治疗肺癌的临床效果后认为前者具有较高的临床应用价值。

我国目前就诊的患者中,局部晚期肺癌约占全部肺癌的 40%~50%,有学者认为,对部分侵犯心脏大血管的局部晚期肺癌患者行手术根治切除,同样能获得较好的近期和远期疗效。

8、术前新辅助化疗 

近年来多项随机临床研究结果提示:术前新辅助化疗可以控制和缩小局部病灶,有效地提高手术切除率和术后5年生存率。然而,其中得出的有效率差异则较大,这可能与不同研究机构所选择的入组人群、治疗方案、及疗效判定的不同有关,因而新辅助治疗目前还存在一定争议。

Scagliotti等设计一项前瞻性的随机对照研究——CHEST(早期肺癌化疗试验)。研究入组270例I期(T1N0除外)、II期及部分IIIa期(T3N1:除外肺上沟瘤)NSCLC患者,随机分为术前3周期新辅助化疗组和单纯手术组。化疗药物为顺铂和吉西他滨。结果显示,新辅助化疗组的无进展生存期(progression-free survival, PFS)(HR=0.70, P=0.03)和总生存期(overall survival, OS)(HR=0.63, P=0.02)明显延长。但是亚组分析显示,对于Ib/IIa期患者,两组的PFS(HR=1.06, P=0.83)和OS(HR=1.02, P=0.94)均无明显差异。新辅助化疗的生存优势主要体现于IIb/IIIa期患者(3年PFS率:55.4% vs 36.1%,P=0.002;OS: HR=0.42,P<0.001)。该研究结果提示新辅助化疗更适于分期较晚(IIb或IIIa期)的可切除NSCLC,而对于更早期患者,目前的临床上不倾向于行新辅助化疗。

Ⅲ期NSCLC 患者术后会发生远处转移和局部肿瘤复发,可以给予新辅助化疗即诱导治疗,该化疗方法是在恶性肿瘤局部治疗(手术或放疗)前给予化疗,也就是将全身治疗提前到局部治疗之前进行,以提高局部治疗疗效。Marquez-Medina D 等人研究了年龄对局部进展期NSCLC患者诱导化疗的治疗功效和患者耐受力的影响,对比分析70岁以上患者(n=44)与70岁以下患者(n=64)的无疾病生存期(DFS)与总体生存期(OS),在手术前或放疗前接受了诱导化疗的患者中发现,70岁以下患者与70岁以上患者DFS分别为 27.29 月和 27.94 月( P =0.942);OS 为 35.47 月和局部晚期肺癌(T 4 )的扩大手术治疗41.11月( P =0.826),差异无统计学意义。表明年龄的增长不会使局部晚期的非小细胞肺癌患者对诱导疗法(IT)的耐受力下降,也不会使其得到的治疗局部晚期非小细胞肺癌功效降低。

9、局部晚期非小细胞肺癌外科治疗

局部晚期非小细胞肺癌(locally advanced nonsmall cell lung cancer,LANSCLC)是指已伴有纵隔淋巴结和锁骨上淋巴结转移、侵犯肺尖部或纵隔重要结构,但用现有的检查方法未发现有远处转移的NSCLC。由于其手术根治切除率低和术后远期效果差,传统上多被视为外科禁忌证。肺癌的扩大手术治疗是指在常规手术基础上切除原发肿瘤及其相邻器官,如胸壁、膈肌、脊柱,以及纵隔器官,如气管、食管、隆突、心包、心房、大血管(包括无名静脉、上腔静脉、肺动静脉干、胸主动脉)等的受侵部分,同时加以修复、重建或置换。经过对此类患者的严格筛选,这类非常规手术可以完全切除肿瘤,并已得到越来越普遍的认同,特别是在结合多学科综合治疗基础上引起了广泛的重视。可查及的文献普遍存在病例数少、综合治疗手段缺乏计划性和可比性,且大多为回顾性分析,多数是术者的实践积累总结,因此治疗结果参差不齐。虽然LANSCLC的扩大手术治疗是肺癌外科研究最活跃的领域,但LANSCLC手术并非适合所有患者,要达到理想的治疗效果,如何恰当的选择手术指征是关键,但是目前并没有统一标准。因此,开展符合循证医学规范的随机、多中心、对照研究正是这种发展的必然要求。除了患者自身因素外,术者所在医院的设备和条件是否具备完成扩大切除重建手术、术者是否具备相应的理论知识和手术技能,也是影响此类患者外科疗效的关键因素。

10、肺癌寡转移外科治疗

IV 期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)被认为是全身性疾病,因此其标准治疗方案为化疗。1995年,Hellman及其同事提出了寡转移的概念,即介于局限期和广泛转移之间的一种状态。局限期、寡转移和广泛转移采取不同的治疗策略可能使患者获益最大化。单纯手术治疗或放疗/联合全身治疗,可能为寡转移患者提供治愈的机会。

据报道,孤立性脑转移手术治疗后5年生存率约为15%,肾上腺转移手术治疗后5年生存率约为 25%。同侧不同肺叶转移患者的 5 年生存率约为13%。这些结果可能支持对孤立性脑、肾上腺或肺转移患者采取手术治疗。但相关研究不多,临床争议较大。尽管对肺癌所致的孤立性肺、脑或肾上腺转移的外科治疗已有很多报道,但多为回顾性研究。鉴于此,来自日本的学者开展了一项前瞻性多中心研究,进一步阐明发生寡转移而无 N2 淋巴结转移的NSCLC 患者接受手术治疗的结局。研究结果发表在ATS杂志上。入组标准:既往未经治疗、单器官转移的临床 T1-2N0-1 期肺癌,或经完整切除术后异时性单器官转移的病理 T1-2N0-1 期肺癌,伴有同时性或异时性单器官转移的肺癌患者。将转移病灶分为 3 组 :A 组包含除脑转移或肺转移外的单器官转移灶 ;B 组包含同时性脑转移灶 ;C 组包含肺转移灶。治疗方法为手术切除异时性转移灶,或同时切除肺癌原发灶及同时性转移灶。

该研究发现,2002 年12月至2011年6月共招募 36 例患者。其中2例患者不符合入组标准,对剩余 34 例患者进行了分析。6 例(18%)为良性病变,无转移;5 例(15%)患者接受了肺癌原发灶不完全切除;20 例(59%)患者实现了肺癌原发灶及转移灶的完全切除,这 20 例患者的5 年生存率为 44.7%。所以,研究者认为,临床 T1-2N0-1 期伴单器官转移的肺癌患者适宜接受手术切除。预计5 年生存率可达 40% 左右,与 II 期非小细胞肺癌的预后相当。

结语

非小细胞肺癌的外科治疗发展至今,经历了开胸手术到微创手术,微创手术从不普及到今天大大普及的发展过程。目前新的革命性的手术器械尚未出现,纯外科技术方面似乎遇到了一定的瓶颈,单纯手术技术改进带来的生存获益不大,更多的生存获益是建立在内科治疗手段的变化基础上,特别是分子靶向药物和免疫治疗的突破。在这种大环境下,就要求外科医生不能仅仅拿好“手术刀”,而要紧跟学科发展的步伐,做一个全面人才,针对不同的患者、不同的分期、不同的需求,制订最佳方案。

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作者

王若天,首都医科大学肺癌诊疗中心、宣武医院胸外科副主任医师

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