杨拴盈教授:肺结核合并肺癌的治疗

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肺结核和肺癌并存是指先后在患者同侧或不同侧肺内出现病变,经痰结核分枝杆菌检查和病理学检查确诊为肺结核和肺癌,两种同时存在的疾病,肺癌与肺结核之间的关系越来越紧密。近年来,随着结核病化疗的进展,结核患者寿命延长、老年肺结核增多,环境污染、吸烟等因素导致肺癌的发生率呈上升趋势,从而导致了两者并存率的增加。虽然肺结核与肺癌的发病机制不同,但却存在一定的相关性。两种疾病的共存给临床诊治带来了很大的困难。

一、 肺结核合并肺癌的流行病学

肺结核患者与一般人群比较,调整吸烟因素后,国内有肺结核病史者发生肺癌的危险度增高50%。肺结核是肺癌的危险因素,尤其是20年病史以上的肺结核患者发生肺癌的危险性是一般人群的2.5倍以上。肺结核病史越长,肺癌发病率越高。肺结核合并肺癌的发生率仍有争议,国外报道肺结核合并肺癌的发生率为1%~2%;肺癌患者合并结核的发生率为2%~4%。国内报道肺结核合并肺癌占肺结核患者的2.6%,在老年人则为9.95%;肺结核合并肺癌占肺癌患者的10%。

二、 肺结核合并肺癌的发生机制

肺结核致癌的相关因素可能有:①细胞免疫功能异常:细胞免疫功能低下是肺癌和肺结核共同致病因素;感染结核分枝杆菌导致的炎性反应可能导致气道上皮细胞的损伤和不典型增生。②抗结核药物:利福平、异烟肼等抗结核药物可能会抑制巨噬细胞、淋巴细胞的增殖,从而促进癌变。③纤维、瘢痕组织致癌物质潴留:肺结核的瘢痕或坏死组织中含有较多的致癌物,且结核瘢痕可阻碍淋巴系统引流,导致致癌物在局部聚集从而导致瘢痕癌。④长期慢性炎症和刺激:肺结核常可造成肺部慢性炎症;结核病灶的慢性刺激促使病灶和邻近部位的上皮组织化生。

三、 肺结核合并肺癌的临床特点

(一) 性别和年龄

男性占大多数,尤其是老年男性,女性占少数,年龄多在50岁以上。据国内8篇文献报道的719例肺结核合并肺癌患者,男性479例,女性240例,男∶女约为2∶1;平均年龄55.3岁(26~85岁)。

(二) 病变部位及病理类型

右侧多于左侧,上叶多于下叶,大多在同一叶段。两者并存在同侧肺为90%。病理类型以鳞癌最常见,其次为腺癌、小细胞癌及其他类型。

(三) 临床表现

因结核病活动程度、就诊早晚、肺癌临床分期及病理类型不同而异,在肺结核治疗过程中出现患者咳嗽性质改变(湿性咳嗽变为干性刺激性咳嗽),且经治疗难以终止或减轻;既往无咯血,首次出现血痰或咯血;固定部位胸痛;既往无发热,此次发热抗结核治疗无效者;结核病灶稳定,但体质日趋恶化,均应高度怀疑合并肺癌。

(四) 影像学

胸部CT较难有效区分肺结核合并同一部位的早期肺癌。但在抗结核治疗后胸部CT提示病灶无明显变化;或部分病灶吸收消失,但其他部位病灶却扩大;出现一侧肺门增大者,应进一步行痰脱落细胞学和支气管镜检查。空洞型肺结核抗结核治疗过程中出现岛屿样阴影或洞壁明显增厚呈块状;原有空洞为偏心型,均应警惕肺结核合并肺癌。另外,PET-CT可能有助于肺结核合并肺癌患者中肺结核的诊断,但诊断价值并不大,因为肺结核SUV值的范围很宽,且常表现为高代谢,与肺癌难以鉴别。对于未明确诊断的患者,在诊断性抗结核治疗后复查PET-CT,若SUV值有明显的下降,则提示结核可能性大。Shetty N等报道的1例经活检证实的肺癌与肺结核共存的患者中,单纯给予ATT(异烟肼+利福平+乙胺丁醇+吡嗪酰胺)抗结核治疗,5个月后复查PET-CT发现SUV值下降。

四、 肺结核合并肺癌的治疗

肺结核和肺癌并存时应给予抗结核、抗癌双重治疗。双重治疗的效果明显好于只对肺结核或肺癌作单一治疗。也有人认为在肺结核合并肺癌患者的治疗中,非活动性肺结核者,以治疗肺癌为主;活动性肺结核,则应进行抗结核治疗,以改善患者机体抵抗力,有利于肺癌各项治疗措施的落实、减轻患者痛苦,延长生存期。

(一) 手术治疗

对肺结核合并肺癌的患者行手术治疗应持积极、谨慎的态度。对手术切除能根治者应在抗结核治疗的同时尽可能争取手术治疗。肺结核合并肺癌患者外科手术总原则为:既要最大限度地切除病变组织,又要最大限度地保存正常肺组织,肺切除应该遵循无瘤术及淋巴结清扫原则。有研究显示术前至少抗结核治疗(异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇四联)2周,术后采用相同方案治疗至少6个月,可以有效防止术后结核复发及支气管胸膜瘘等并发症发生。

(二) 联合化疗

对肺癌合并肺结核的患者可给予同时抗癌和抗结核治疗。研究证实,同时抗癌和抗结核治疗比单纯的抗癌治疗能更好地改善患者体能状态,除肝功能损害较单纯抗癌治疗增加外,其他严重毒副作用并没有增加。异烟肼、利福平、吡嗪酰胺等肝毒性比较常见,与抗癌药的肝毒性可能叠加,但少见Ⅲ~Ⅳ度的肝功能损害。其他不良反应主要是以抗癌药引起的细胞毒性反应为主,如骨髓抑制、胃肠道反应等。异烟肼可能增加长春新碱等的神经系统毒性。因此,在化疗方案和抗结核方案的选择上,主要是避免副作用的叠加。

研究发现静脉CAEP(环磷酰胺400mg/m2、d1~d2,多柔比星20mg/m2、d1~d2,VP-16100mg、d1~d3,顺铂20mg、d1~d3)方案化疗及选择性支气管动脉灌注化疗的患者也没有导致结核进展、扩散。因此,肺结核合并肺癌对肺癌化疗方式的选择影响较小。

由于抗结核药物和化疗药物联合应用可能产生更大的肝脏损害,有文献认为可以适当降低药物剂量,同时应用转移因子、胸腺肽等增强免疫力及保肝治疗。

(三) 放疗

既往认为,肺癌合并肺结核患者自身免疫力相对较低,过度放疗反而会降低抗结核疗效,甚至引起播散,合并活动性肺结核的肺癌患者曾被一度列为放疗的禁忌证。但是,随着人们生活水平的提高,患者的机体免疫状态已较过去明显改善。临床上常见到无症状的不典型结核的病例。Kobayashi等报道30例肺癌合并肺结核的患者在住院期间给予常规放疗,其后在门诊给予2年化疗而获长期生存。但也有人认为,对活动性肺结核合并肿瘤患者的放疗仍需谨慎,放疗需加强治疗前后的支持和免疫治疗以及抗结核治疗。

三维适形放疗或立体定向放射治疗技术,较常规外照射明显降低了正常组织损伤,提高一定的照射剂量,可以达到精确放疗的目的,提高患者的生活质量,延长生存期。

总的来说,随着放疗技术的发展,肺结核合并肺癌并不是肺癌放疗的绝对禁忌。联合放化疗有助于提高肿瘤的治疗效果,目前仍推荐术后辅助放、化疗联合抗结核治疗。肺结核合并肺癌患者,如果患者一般情况允许,在抗结核治疗的同时,可以给予三维适形放疗等先进放疗技术,减少放疗对正常肺组织的损害,避免结核扩散。

(四) 靶向治疗

目前关于靶向治疗在肺结核合并肺癌患者中的临床研究很少。国内一项研究发现,在给予个体化综合治疗的26例晚期NSCLC合并肺结核的患者当中,PS>2的4例不吸烟腺癌患者用吉非替尼治疗,3例有效,其中1例存活24个月。在抗结核治疗的同时,该个体化治疗方案涉及化疗、胸腔内化疗、三维适形常规分割放疗、吉非替尼靶向治疗等多种肿瘤治疗手段,未见明显毒副作用,1年生存率38.4%,与单一晚期NSCLC治疗疗效相近。

(五) 中医治疗

我国的传统中医中药对结核病合并肺癌的认识与防治有着千余年的悠久历史。随着现代医学的发展,中医中药在此领域的应用逐渐被忽视,发展也受到了制约,但随着对抗结核药物及抗癌药物研究的不断深入,发现由于患者并发的免疫功能低下,抗结核、抗癌药物副作用等问题日益突出,直接影响了疗效。许多研究表明,中医辨证治疗肺癌合并结核病具有提高患者机体免疫力、减毒增效及改善症状等特点,故中医中药在抗结核、抗癌治疗中的应用优势正在被重新重视与肯定。

(六) 综合治疗

肺癌合并肺结核的临床研究认为,应根据病理学类型、TNM分期、病变部位、大小、范围及全身情况等来选择多种治疗方法的综合治疗,最大限度发挥手术、放疗、抗肿瘤药物化疗、免疫疗法、靶向治疗、中医中药治疗、介入等综合治疗的优势,减轻患者痛苦,提高疗效及生活质量,延长OS。

(七) 肺结核合并肺癌治疗原则

非活动性肺结核患者,以治疗肺癌为主;活动性肺结核或排菌患者,则应进行抗结核治疗,可按初治、复治化疗方案给予治疗,以改善患者机体抵抗力,有利于治疗肺癌各项措施的落实,减轻患者痛苦,提高疗效及生活质量,延长生存期。对于NSCLC确诊后如未发现远处转移,在积极抗结核治疗的同时首选手术;对于SCLC建议以化疗和抗结核治疗为主。内科治疗应包括辅助化疗、放疗、分子靶向治疗、转移灶治疗、对症支持、综合治疗等,并尽可能多疗程巩固治疗,延长患者寿命。

五、 肺结核合并肺癌的预后

一项肺结核合并肺癌的预后研究发现,肺结核是否活动是影响患者预后的主要因素之一(表1)。58例患者的中位生存期为24个月,1、3、5年生存率分别65.5%、44.0%、29.0%。单因素分析显示,肺癌TNM分期(P=0.000)和肺结核是否活动(P=0.024)与患者预后显著相关。多因素分析均显示,肺癌TNM分期(RR=2.629,95%CI:1.759~3.928,P=0.000)和肺结核是否活动(RR=1.885,95%CI:1.023~3.471,P=0.042)是患者的相对独立预后因素。肺癌合并活动性肺结核患者预后不良。

然而,Kuo等研究发现肺癌合并肺结核比单纯NSCLC患者的中位生存期更长(11.6个月vs. 8.8个月,P<0.01)。肺癌合并活动性肺结核是预后良好的独立因素(HR=0.68),且鳞癌合并肺结核的中位生存期显著长于腺癌或未明确诊断的NSCLC(14.2个月vs. 6.6个月和2.8个月,P<0.05)。肺癌合并肺结核预后较单一肿瘤患者具有更长生存期的原因可能与局部效应性T淋巴细胞浸润有关。

国内另一项研究则发现需全肺切除、发生在结核灶以外或TNM分期较晚的癌变预后较差。瘢痕癌的预后较好,这可能与肺结核基础上的癌变恶性程度较低有关。

综上所述,肺结核合并肺癌的预后和TNM分期相关,与结核是否活动的关系尚有争议;瘢痕癌恶性程度相对较低,预后较好。

六、 小结

随着人口老龄化和环境污染的加重,肺结核合并肺癌的发病率逐年上升。对于抗结核治疗效果不佳的老年患者,尤其应该警惕是否合并肺癌。肺结核合并肺癌在一定程度上增加了诊治的难度。肺结核合并肺癌,尤其是活动性肺结核,抗结核治疗和抗肿瘤治疗应该同时进行。肺结核合并肺癌的患者体能状态可能较单纯肺癌患者差,但绝大多数仍可以耐受手术。因此,对于能手术切除的早期肺癌患者仍首先推荐手术治疗,同时术前、术后抗结核治疗。抗结核药物和化疗药物联合应用可能会增加肝脏毒性,联合治疗应密切监测肝功能,对于肝功能受损的患者治疗剂量可以适当减小。既往对于放疗是否会导致结核扩散存在争议,目前大部分文献认为活动性肺结核不是放疗的禁忌,推荐放化疗等综合治疗。靶向治疗药物如EGFR-TKIs等仍有较好的效果。免疫治疗、中医药治疗在肺结核合并肺癌患者的临床研究尚未见明确报道,鉴于肺癌的预后极差,个人认为在避免毒副作用叠加的前提下,多学科综合治疗可能取得更好的治疗效果。

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中华医学会呼吸分会中青年委员,呼吸分会肺癌及内窥镜学组成员,中国呼吸内镜专业委员会委员及内镜专业技术全国考评委员会委员,国家自然科学基金及教育部科技奖评审专家。《国际呼吸杂志》及《中华肺部疾病杂志》编委,《中华结核和呼吸杂志》通讯编委及审稿专家,《中华医学杂志》《Chinese Medical Journal》《西安交通大学学报(医学版)》《中国科学》及《中国肺癌杂志》审稿专家。

长期从事呼吸系统疾病的临床诊治工作。在慢阻肺、肺纤维化、哮喘、肺结核及感染性疾病的诊治方面,尤其在肺癌的早期诊断及多学科治疗方面积累了丰富的经验;支气管镜及各种镜下诊疗技术、经皮肺活检、胸膜活检技术娴熟;在呼吸系统疾病影像学、抗生素应用等方面有扎实的功底。


作者

杨拴盈,中华医学会呼吸分会中青年委员,曹世光

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