高润霖院士:经导管瓣膜病治疗研究进展

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2002年Alain Cribier首次将经导管主动脉瓣置换术(TAVR)应用于临床。此后,随着临床经验和循证医学证据的不断积累,经导管瓣膜病治疗已成为瓣膜病治疗的重要手段之一。

基于PARTNER研究,2012年ESC/EACTS指南和2014年AHA/ACC指南将TAVR作为经心脏团队评估不能耐受外科主动脉瓣置换术(SAVR)的有症状的重度主动脉瓣狭窄的老年患者的Ⅰ类推荐(B级证据),对外科手术高风险的患者,两个指南均将TAVR作为Ⅱa类推荐(B级证据)。PARTNER研究使用的是球囊扩张型TAVR置入系统EdwardsSapien。CoreValve U.S. Pivotal研究使用自膨胀型TAVR置入系统CoreValve。研究表明,高危患者接受TAVR治疗后1年全因死亡率低于SAVR,进一步肯定了TAVR的治疗价值。近年来经导管瓣膜病治疗进展迅速,本文对2017年和2018年的研究进展做一简述。

一、经导管主动脉瓣置换术(TAVR)

(一)适应证扩展

1.外科手术中度风险的有症状的严重主动脉瓣狭窄

在过去的几年中,PARTNER 2A和S3i试验在手术中危患者的研究结果证实,主要终点1年全因死亡率TAVR至少不劣于SAVR或优于SAVR。2017年发表的SURTAVI研究将1746例有症状的严重主动脉瓣狭窄、外科手术中度风险患者随机分为TAVR组(864例,使用CoreValve)和SAVR组(796例),其主要复合终点(24个月全因死亡率、致残性卒中发生率)无显著差别(12.6% vs.14.0%,差值的95% CI -5.2%~2.3%);急性肾损伤(1.7% vs. 4.4%,差值95% CI-4.4%~1%)、新发生或加重的心房颤动(12.9%vs.43.4%,差值95%CI-14.7%~-26.4%),SAVR较TAVR发生率高;但大血管并发症(6.0% vs.1.1%,差值95% CI-3.2%~-6.7%)和需植入永久性起搏器患者(25.9% vs.6.6%,差值95% CI-15.9%~-22.7%),TAVR组高于SAVR;1年时,中度至重度瓣周漏发生率TAVR高于SAVR(5.3%vs.0.6%,差值95% CI -2.8%~-6.8%)。该研究表明,对中度手术风险的重度主动脉瓣狭窄患者TAVR可作为SAVR的替代治疗。SURTAVI研究加上已公布的PATNER2A、S3i以及CoreValve U.S. Pivotal研究中所包含的部分中危患者的研究结果,为TAVR应用于手术中危的重度主动脉瓣狭窄患者提供了有力的循证医学证据。

2.外科手术低风险的有症状严重主动脉瓣狭窄

2015年发表的NOTION研究是目前唯一一项在外科手术低危患者中比较TAVR与SAVR的随机对照研究。该研究共入选280例患者,平均年龄79.1岁,81.0%为手术低危患者,STS评分TAVR与SAVR两组无差别(2.9分vs.3.1分,P>0.05),1年全因死亡、卒中、心肌梗死复合终点发生率(13.1% vs.16.1%,P=0.43)及全因死亡率(4.9% vs.7.5%,P=0.80)均无显著差异,TAVR组永久起搏器置入率(34.1% vs.1.6%,P<0.001)和中-重度瓣周漏发生率较高(1年时:15.7% vs. 0.9%,P<0.001)。TAVR在手术低危患者的价值仍需进一步研究。

3.二叶瓣主动脉瓣狭窄

二叶瓣主动脉瓣狭窄曾被排除在TAVR临床试验之外,主要担心置入人工瓣膜后出现不对称的瓣膜扩张、置入瓣膜贴壁不良或功能失调、瓣周漏、瓣环破裂或主动脉夹层等情况。最近发表的两项研究,对TAVR用于二叶瓣主动脉瓣狭窄的安全性有重要意义。Yoon等报告了一项二叶瓣主动脉瓣狭窄TAVR注册研究,该研究纳入561例来自33家中心因二叶瓣主动脉瓣狭窄行TAVR的患者,用倾向评分匹配方法与546例三叶瓣主动脉瓣狭窄患者1年和2年的疗效进行比较。研究结果表明,二叶瓣主动脉瓣狭窄患者术中转行SAVR的比例较三叶瓣主动脉瓣狭窄高(2%vs.0.2%,P=0.006),主动脉根部损伤(1.6% vs.0,P=0.004)、置入两个瓣(4.8% vs.1.5%,P=0.002)和中-重度瓣周漏(10.4% vs.6.8%,P=0.04)比例高于三叶瓣主动脉瓣狭窄患者。值得注意的是,上述差别在置入新一代瓣膜装置(如Sapien 3和Lotus)后不明显。30天全因死亡、卒中或大血管并发症无显著差别。2年累积全因死亡率在二叶瓣与三叶瓣主动脉瓣狭窄组无显著差别(17.2% vs.19.1%,P=0.28)。Sannino等报告了两个中心77例有症状的二叶瓣主动脉瓣狭窄患者与735例三叶瓣主动脉瓣狭窄患者行TAVR治疗的疗效比较,手术成功率、手术即刻死亡率、30天心血管和全因死亡率、1年全因死亡率两组均相似,中-重度瓣周漏两组也无显著差别。

我国二叶瓣主动脉瓣狭窄所占比例较高,在国产TAVR装置VENUS-A注册临床试验纳入的101例患者(平均年龄75.4岁)中,二叶瓣占45.4%(44/97),三叶瓣占54.6%(53/97)。瓣膜置入成功率在二叶瓣与三叶瓣之间无显著差别(79.5%vs.86.8%,P=0.06);瓣环破裂及其他并发症;中度及重度瓣周漏两者无显著差别(11.4%vs.6.0%,P=0.56);30天病死率(6.8% vs.3.8%,P=0.50)和2年累积存活率(90.9% vs.88.6%,P=0.72)亦无显著差别。该临床试验研究结果表明,在经过选择的二叶瓣主动脉瓣狭窄患者行TAVR手术是可行的,二叶瓣主动脉瓣狭窄的TAVR技术值得进一步研究。

4.瓣中瓣TAVR

Webb等报告了PARTNERⅡ试验中对退化的外科植入人工瓣施行瓣中瓣TAVR的患者,这些高危患者应用23mm或26mm Sapien XT行瓣中瓣TAVR。在365例患者中,术中均无死亡,30天全因死亡率2.7%,心血管死亡2.5%,1年全因死亡率12.4%,心血管死亡率9%;34.3%患者在术后第一次随访时心脏超声测跨瓣压差≥20mmHg,这些患者其术后1年死亡率高于压差<20mmHg的患者(16.7% vs.7.7%,P<0.01);中-重度主动脉瓣反流发生率(全部为瓣周漏)在术后30天为3.2%,术后1年为1.9%。该研究表明在手术高风险的主动脉瓣退行性改变的患者,瓣中瓣TAVR是可行的,但其真正获益的程度在缺乏对照组的情况下还难以确定。

(二)瓣叶血栓

TAVR和SAVR术后,置入的人工瓣膜可出现瓣叶增厚,但其临床意义直至最近才揭晓。Chakravarty等的研究在术后对患者进行CT扫描,根据至少1个瓣叶在最大开放时的运动幅度,将瓣叶运动定义为正常、轻度减低(减低<50%)、中度减低(减低50%~70%)、严重减低(减低>70%)或无运动(运动消失)。在890例患者中,106例(12%)发现亚临床瓣叶血栓,服用抗凝药者(新型口服抗凝药或华法林)较双联抗血小板治疗者瓣叶血栓发生率低(4% vs.15%,P<0.001)。CT扫描后开始口服抗凝药者亚临床瓣叶血栓全部消失,而未口服抗凝药者91%血栓持续存在。亚临床瓣叶血栓患者主动脉跨瓣压差>20mmHg较多,并且压差增加>10mmHg者(占14%)较瓣叶运动正常者多(1%,P<0.0001)。短暂脑缺血发作(TIA)在亚临床瓣叶血栓组更常见(4.18/100人•年vs 0.60/100人•年,P=0.0005),而两组卒中发生率相似。

Sondergaard等将瓣叶增厚和运动分类为低衰减(hypoattenuation)瓣叶增厚(HALT)或低衰减-影响运动(HAM)。如果应用二维多平面重建瓣叶接合(coaptation)在舒张期清晰可见,CT诊为HALT;如果瓣叶偏移以瓣架直径为准减少>50%,则定义为HAM。Sondergaard报告的104例患者中,HALT 32例(38.1%),HAM 17例(20.2%)。前瞻性分析显示,口服抗凝药物者与抗血小板治疗者比较进展少,但维持慢性口服抗凝药物不能预示消退。

Hafiz等在MAUDE数据库搜索出30例因瓣叶血栓形成引起的瓣膜结构功能失调患者,大多(60%)发生在TAVR后第一年,临床表现主动脉瓣狭窄(53.3%)、反流(23.3%)、两者兼有(13.3%)或卒中/TIA。瓣叶血栓形成大多采取逐步升级的抗血小板或抗凝治疗(30%)、瓣中瓣TAVR(16.7%)或外科手术(46.7%)。

上述研究表明,瓣叶血栓临床结局不良。由于抗凝治疗在预防和减少瓣叶血栓方面有益,因此在有危险因素的患者如置入23mm瓣、肥胖、女性、Core Valve置入过深、Sapien瓣过度扩张和瓣中瓣患者,如果无抗凝禁忌证,至少短期应用抗凝治疗是可以考虑的。

(三)脑栓塞保护装置

TAVR引起的脑栓塞是严重并发症之一。Seeger等研究了Sentinel血栓保护装置用于TAVR血栓保护效果。该装置有两个过滤膜,近端的过滤膜置于无名动脉,第二个过滤膜置于左颞总动脉。该装置置入成功率91.8%(280/305),其结果与208例倾向评分匹配的对照组进行比较,治疗组卒中发生率(2.1%)低于非保护对照组(6.8%,P<0.01)。本研究样本量相对较大,但不是随机对照研究,其疗效有待进一步证实,且装置置入的时间及最可能获益的人群仍有待确定。

二、经导管二尖瓣修复(TMVr)

经导管缘对缘成形术(Mitral Clip,Abbott Vascular,U.S)于2015获批上市,至今在美国已行3000余例。Sorajja等报告了经导管瓣膜治疗(TVT)注册中TMVr的临床结果。所有接受已上市器械或临床研究器械治疗的患者都要求纳入Medicare和Medicaid国家保险理赔中心的注册中。开胸二尖瓣外科治疗高危、有3或4级二尖瓣反流的患者手术操作成功率(二尖瓣反流急性减少至2级或以下,未转至外科手术,无住院死亡)91.8%,30天死亡率5.2%,1年死亡率25.8%;卒中率和再次行Mitral Clip30天时分别为1%和1.3%,1年时分别为2.7%和6.2%。多因素分析显示年龄、左室EF、严重三尖瓣反流、血液透析、中-重度肺疾病和残余二尖瓣反流与1年死亡率相关。

近两年中还报告了Edwards PASCAL TMVr系统和Harpoon MVRS系统治疗二尖瓣反流的初步病例研究,显示较好效果。

三、经导管二尖瓣置换术

Tendyne二尖瓣系统(Tendyne Holdings.Abbott Vascular,U.S)是一双框架设计的自膨胀人工瓣装置。其内层框架呈圆形并支撑猪瓣,外层框架呈D形设计以适应二尖瓣环。全球可行性研究在30例3~4级原发或继发二尖瓣反流伴NYHA至少Ⅱ级的心衰患者进行。装置置入成功率93.3%(28/30),90%(27例)术后二尖瓣反流消失,1例术后13天死亡,无卒中、心肌梗死或其他并发症。30天时无进一步死亡发生,26例无二尖瓣反流、无瓣周漏,二尖瓣压差为(3.4±1.7)mmHg,LVESVI有减少趋势,一例30天时发现瓣叶血栓,强化抗凝治疗后消失。

Interpid TMVR系统也是一双层框架设计,内层为圆形框架支撑三叶瓣,外层框架适应二尖瓣环,该装置经心尖途径置入,全球性预试验从14个中心入选50例患者,1例因心尖入路出血未置入瓣膜,48/49例置入成功,无装置功能失调、装置衰竭或需转为外科开胸治疗,30天7例死亡,其中3例与出血有关,1例与装置移位有关,1~4个月另有4例死亡。所有置入装置的患者最后一次临床评价,二尖瓣反流为≤Ⅰ级,瓣周漏见于3例(7.1%),LVESD增加,LVEDD无明显变化。

经导管二尖瓣置换装置的早期发现似乎令人鼓舞,但长期获益仍有待阐明,需进一步研究以获得有意义的结论。

四、指南的更新

自从2012年欧洲心脏学会(ESC)和欧洲心胸外科协会(EACTS)发布瓣膜病处理指南以后,近几年大量新的循证医学证据,尤其是有关TAVR和危险分层决定干预时机的证据不断积累,指南的更新势在必行。

2017年ESC/EACTS瓣膜病处理指南对主动脉瓣狭窄干预的适应证及有关TAVR和SAVR的选择更新如下:

(一)有症状的主动脉瓣狭窄

1.有症状的严重高跨瓣压差的主动脉瓣狭窄(平均压差≥40mmHg或峰值血流速度≥4.0m/s)应予以干预(Ⅰ,B)。

2.有症状的严重低血流、低压差(<40mmHg)主动脉瓣狭窄伴EF降低,但有血流(收缩力)储备证据而排除假性主动脉瓣狭窄者,应予以干预(Ⅰ,C)。

3.有症状的低血流、低压差(<40mmHg)主动脉瓣狭窄,伴正常EF,在确诊严重主动脉瓣狭窄后可考虑干预(Ⅱa,C)。

4.有症状的低血流、低压差主动脉瓣狭窄伴EF降低,无血流储备,尤其当CT扫描钙化积分证实为严重主动脉瓣狭窄时可考虑干预(Ⅱa,C)。

5.当患者有严重并发疾病,干预不能改善生活质量和存活时,不应予以干预(Ⅲ,C)。

(二)有症状主动脉瓣狭窄患者干预方法的选择

1.主动脉瓣干预仅能在同时有心内科和心外科并且两个科室密切合作,建立有心脏团队(心脏瓣膜中心)的医院进行(Ⅰ,C)。

2.干预方法的选择必须建立在细致的个体评价技术的适宜性和权衡各个方面的风险获益的基础上。另外,当地技术水平和治疗结果也必须考虑(Ⅰ,C)。

3.SAVR推荐用于外科手术低风险患者(STS、Euro SCOREⅡ<4%或logistic Euro SCORE<10%且无其他不包括在这些积分之内的危险因素,如虚弱、瓷化主动脉和胸部放疗后果)(Ⅰ,B)。

4.TAVR推荐用于经心脏团队评估不适宜SAVR的患者(Ⅰ,B)。

5.在外科手术风险增加的患者(STS、Euro SCOREⅡ≥4%、logistic Euro SCOREⅡ≥10%或有未包括在这些积分中的其他危险因素,如虚弱、瓷化主动脉、胸部放疗后果),决定TAVR或SAVR需由心脏团队根据患者个体特征决定,在老年患者适宜经股动脉入路者TAVR可获益(Ⅰ,B)。

6.主动脉球囊成形术可考虑作为血流动力学不稳定患者或严重主动脉瓣狭窄需要紧急非心脏大手术时的桥接治疗(Ⅱb,C)。

比较2017年ESC指南与2012年指南的最大区别是,外科手术中危患者推荐TAVR,尤其适宜股动脉入路者,另外,中、高危患者TAVR均作为Ⅰ类推荐。

2017年AHA/ACC也更新了瓣膜病指南,将手术高危有症状的严重主动脉瓣狭窄患者TAVR由Ⅱa类推荐升级为Ⅰ类推荐,证据等级由B升级为A级;新指南将手术中危、有症状的严重主动脉瓣狭窄患者TAVR作为Ⅱa类推荐。

五、总结

2017年和2018年,经导管瓣膜病治疗方面发展迅速,循证医学证据和临床经验不断积累。在TAVR适应证方面,对于有中度外科手术风险的有症状的严重主动脉瓣狭窄患者,2017年ESC/EACTS指南和AHA/ACC指南分别作为Ⅰ类推荐和Ⅱa类推荐。在二叶瓣主动脉瓣狭窄及瓣中瓣的TAVR治疗方面有了进一步研究,对瓣叶血栓的临床意义有了较深入认识。

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心血管病学专家,河北省唐山市人。1965年毕业于北京医科大学,1981年在中国协和医科大学获硕士学位,1985~1986年在美国罗马琳达大学医学院进修心血管病介入治疗。曾任中国医学科学院、心血管病研究所、阜外心血管病医院院(所)长,中国医师协会副会长,中华医学会心血管病学分会主任委员,中华心血管病杂志总编辑。现任该院心内科首席专家、研究员、博士生导师,并任国家心血管病中心专家委员会主任委员,中华医学杂志总编辑,中国循环杂志总编辑,英国医学杂志中文版顾问、欧洲心脏病杂志国际副主编及国内外多家杂志编委。1999年当选为中国工程院院士。并担任第九、十、十一届全国政协委员。

长期从事心血管病临床及科研工作,是我国介入心脏病学的先驱者之一,率先在国内开展急性心肌梗死及并发心源性休克的急诊介入治疗和多项新技术,为冠心病介入治疗在我国普及、推广及规范化并扩大我国在国际介入学界的影响做出贡献。他致力于介入治疗再狭窄机制和预防研究,产学研结合,促进药物洗脱支架创新及国产化,完成多种新型药物洗脱支架从实验室到临床的转化。在冠心病临床、心绞痛病理生理和治疗、心肌梗死再灌注治疗、新药临床试验及心血管病流行病学研究等方面也取得显著成果,先后获国家科技进步奖二等奖3项、省(部)级奖励6项。发表论文500余篇。培养硕士生4名,博士生16名,博士后2名。


作者

高润霖,中国工程院院士,中华医学杂志总编辑,博士生导师,心血管病学专家

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