刘继红教授: 男性性腺功能减退症与糖尿病的研究

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男性性腺功能减退症是指男性一生中的不同时期在下丘脑-垂体-性腺(睾丸)轴某个或多个水平因各种原因受损害而导致睾丸不能产生生理水平的睾酮及正常数量精子的临床综合征,表现为性腺功能不足(体内雄激素水平缺乏和/或精子发生障碍)等靶器官形态、功能异常,进而引起相应的临床症状,影响其生活质量。男性性腺功能减退症与糖尿病均随年龄的增长而增加,两者关系一直受到关注。

一、病因

多危险因素干预试验(the multiple factor intervention trial,MRFIT)马萨诸塞州男性衰老研究(Massachusetts male aging study,MMAS)显示睾酮水平下降是2型糖尿病发生的危险因素之一。近年来人们注意到睾酮仅在生理水平对维持胰岛素敏感性发挥作用,睾酮浓度过高或过低则失去这种作用。睾酮可通过增加肌肉组织量、减少腹部脂肪及降低游离脂肪酸水平改善胰岛素敏感性。性腺功能减退的中年男性应用睾酮治疗后,胰岛素敏感性和糖内稳态得到改善。有研究显示,急性高胰岛素血症可使SHBG水平小幅度下降,提示低SHBG水平可能是胰岛素抵抗的一个标志。

二、发病机制

性激素结合球蛋白(sex hormone binding globulin,SHBG)是一种由肝脏合成后入血的类固醇结合糖蛋白,可特异性结合并转运性激素,调控血液循环中生物活性的性激素浓度。它与睾酮的亲和力大于与雌二醇的亲和力,是调节血雄激素水平的重要因素,亦是反映血浆雄激素/雌激素相对平衡的一个间接指标。流行病学研究显示,SHBG及性激素与2型糖尿病的许多危险因素有关,如肥胖、中心性体脂分布、高胰岛素血症和高血糖等。胰岛素是肝脏产生SHBG的重要调节因素,生理浓度胰岛素可有效抑制肝细胞瘤细胞产生SHBG。Pasquali等给予正常体重及肥胖男性二氮嗪(一种胰岛素分泌抑制剂)可致SHBG水平升高。在健康男性,急性高胰岛素血症致SHBG水平小幅度下降。Birkeland等对23例2型糖尿病男性采用葡萄糖钳夹技术,进一步显示胰岛素抵抗和血清SHBG间存在负相关。目前认为SHBG可能是高胰岛素血症性胰岛素抵抗的一个标志。TT和胰岛素抵抗之间的关联可能是由于SHBG和胰岛素间的负性关系,低SHBG水平导致了TT水平低下。Telecom研究显示,TT水平较低的健康男性胰岛素水平显著升高,SHBG水平显著下降。同样Andersson等发现糖尿病男性组与非糖尿病对照组相比TT和SHBG水平显著下降,两组间FT水平无显著差异,进一步验证了低TT水平继发于低SHBG。多个以人群为基础的研究观察到SHBG水平随着肥胖程度增加而下降,随着年龄而增长。男性患者组SHBG及总睾酮水平与体重指数呈负相关(尤以总睾酮为明显),肥胖尤其是中心性肥胖可能介导性激素与2型糖尿病之间的关联。

雄激素对胰岛素敏感性的作用已在动物模型中进行了研究,给予去势雄鼠生理剂量的睾酮替代治疗能改善胰岛素敏感性,相反暴露于超生理剂量的睾酮会增加胰岛素抵抗,提示睾酮主要作用是调节胰岛素敏感性,低睾酮水平与胰岛素抵抗两者的联系可能是通过腹内脂肪增加而介导。Marin等观察到中年肥胖男性在给予500mg睾酮(超生理剂量)肌内注射1周后,可观察到糖耐量异常。然而,当给予生理剂量的睾酮水平时,观察到血浆胰岛素水平的下降和胰岛素敏感性增加。在另一项研究中,将23例中年肥胖男性进行随机8个月睾酮安慰剂对照研究,接受睾酮治疗组的胰岛素抵抗水平下降,可能由于睾酮作用于腹部脂肪,或直接作用于肌肉胰岛素敏感性所致。评估口服雄激素对轻度性腺功能减退的2型糖尿病患者具有治疗作用,与安慰剂组相比,接受口服雄激素替代治疗组体重、体脂、血糖及平均HbA1c水平明显下降。上述结果提示,雄激素替代对2型糖尿病患者代谢紊乱呈现改善作用。雄激素可能通过抑制脂蛋白脂酶活性,降低甘油三酯摄取,加速甘油三酯从腹部脂肪组织释放,降低内脏脂肪含量,增加肌肉组织含量,从而改善胰岛素敏感性。

临床试验及动物实验均提示,在男性中低水平雄激素和2型糖尿病之间存在联系。高胰岛素血症可能为胰岛素抵抗最初的表现,随后降低SHBG,影响了睾酮的血浓度。男性性激素的紊乱导致糖尿病前期状态,最终导致2型糖尿病发生。一些小样本的随机对照试验显示睾酮治疗能抑制高胰岛素血症,提高胰岛素敏感性,改善血糖控制。目前雄激素和胰岛素抵抗之间内在机制仍不清楚,因此对雄激素与胰岛素两者相互作用机制的进一步研究十分必要,相信研究和认识的深入无疑对2型糖尿病的防治具有重要的临床意义。

三、临床表现

(一)迟发性性腺功能减退症(late-onset hypogonadism,LOH)相关症状

由于睾酮对机体多个器官功能均发挥重要生理调控作用,因此睾酮缺乏可能影响雄激素相关的器官或系统出现功能改变,从而导致LOH出现特征性的临床症状,如骨骼肌肉组织改变、脂肪堆积、精神心理状态与认知功能异常、性功能减退、血液及心血管系统病变等。

1.骨骼肌肉组织改变:睾酮对机体骨骼肌肉组织的正常代谢具有重要调控作用。骨质疏松是因骨量下降及骨组织破坏增多导致的全身性骨骼疾病,LOH是其明确的致病因素之一。男性自30岁后骨量达最高值,进入中老年期后即开始出现伴随终生的骨量丢失,在65岁后可能出现骨质疏松的发病高峰,表现为骨质疏松、骨关节疼痛及微创性骨折。研究表明,成骨细胞内存在雄激素受体,其分化和增殖过程受睾酮调控;睾酮可抑制破骨细胞活性,并同时增强成骨活动,从而诱导骨质矿化。因此,当睾酮缺乏时,可明显导致机体骨质疏松,增加骨折发生的风险。而多项流行病学调查也证实中老年男性骨盆骨折/椎体压缩性骨折与睾酮缺乏存在明显相关性,48%~66%骨盆骨折的男性患者伴随性腺功能低下。而接受雄激素剥夺治疗的前列腺癌患者,其骨质疏松及骨折发生风险明显提高,这也证实睾酮对维持正常骨骼组织代谢的重要性。

肌肉组织结构在男性与女性间存在较大差异,这正是由于雄激素刺激调控所致,肌肉组织代谢需正常的肌肉内氮沉积维持,而此过程受睾酮调控,睾酮下降可导致肌肉质量和力量减退,出现进行性肌力下降,肌肉块减少,研究表明男性40岁后即出现肌肉衰减,其衰减速度随年龄增加而加快,上述肌肉组织变化可明显影响LOH患者日常活动能力,易出现跌倒意外,严重的肌肉功能减退可降低患者每日活动量,增加了老年男性的生活依赖性。

2.脂肪堆积和乳腺发育:临床症状主要表现为体重增加及内脏脂肪堆积。流行病学表明肥胖与睾酮水平下降明显相关,但肥胖与睾酮之间的具体因果目前仍不明确,两者之间可能通过复杂的内分泌调控机制相互影响。研究表明,脂肪组织分布与血清睾酮水平存在明显相关性,中老年男性血清睾酮水平低下可导致皮下脂肪及内脏脂肪增加,使脂肪在躯体中心及上部堆积,患者表现为腹型肥胖体型,腰-臀比值常大于1.0。而基础研究也证实,具有多向分化潜能的间充质干细胞(脂肪细胞分化或肌细胞分化)在雄激素缺乏时,其倾向于分化为脂肪细胞,而补充雄激素孵育可诱导间充质干细胞向肌细胞方向分化。而且肥胖男性脂肪组织内芳香化酶活性增强,促进雄激素转化为雌激素,进一步上调机体内雌激素水平,使LOH患者发生肥胖的同时常伴发乳腺发育。

3.精神心理状态:血清游离睾酮可直接穿过血-脑屏障进而作用于中枢神经系统,调控多巴胺及5-羟色胺通路,而且睾酮转换为雌激素后,还可对情绪和认知能力发挥调控作用。因此,睾酮缺乏可导致LOH患者出现焦虑、惊恐不安、睡眠障碍、记忆力减退以及思维反应和智力减退等症状。

早期的动物研究即已证实,年龄相关的血清睾酮水平减退可损害动物的记忆力和学习能力,而前列腺癌患者在行内分泌治疗期间,约半数患者的基础认知能力评分会出现降低。而睾酮缺乏与男性负面情绪也存在明显关系,LOH患者常表现焦虑、烦躁、抑郁状态等,流行病学研究证实中老年男性的抑郁指数有明显的增龄性变化趋势,性腺功能低下的男性抑郁情绪的发生率明显高于正常人群,而血清学研究也发现男性血清游离睾酮水平与抑郁评分呈显著负相关。

4.性功能:睾酮水平与性欲、勃起及射精功能明显相关,是男性性活动的重要内分泌基础。睾酮是男性性欲及性活动的决定性因素,其可通过中枢神经中脑边缘、黑质纹状体及下丘脑多巴胺受体系统维持并调节性欲,并且睾酮对精神状态的作用也可间接影响性欲。

睾酮对勃起功能的调控涉及中枢神经系统、勃起神经-体液反射及阴茎海绵体组织结构等各个方面。睾酮水平低下可导致中枢神经性欲、性唤醒反射障碍,从而导致勃起困难。睾酮对维持勃起反射的NO-cGMP信号通路及RhoA/Rho激酶途径均有重要调控作用,在阴茎勃起反射中,血清活性睾酮可调控勃起通路中 NO-cGMP信号通路及RhoA/Rho激酶表达,介导环鸟苷酸的合成及代谢,从而对阴茎海绵体的舒张/收缩及静脉系统闭合反馈起到调控作用。同时,正常男性的夜间睡眠勃起反射的频率、勃起硬度及持续时间均与血清活性睾有关。阴茎海绵体超微结构改变同样受睾酮水平调控,睾酮缺乏可导致海绵体平滑肌数量减少及功能减退,出现白膜下脂肪堆积和结缔组织成分增加等超微构象变化,导致不同程度的勃起功能障碍,尽管睾酮是男性维持正常勃起反射的重要基础,而且上述途径也可能是睾酮水平影响男性勃起功能的重要机制,但目前仍无明确证据证实睾酮水平下降是LOH患者勃起功能障碍的主要原因,马萨诸塞州增龄性研究(Massachusetts male aging study,MMAS)的数据中证实了增龄性变化与勃起功能障碍的密切关系,但并未发现血清总睾酮与勃起功能障碍间的关联,而类似的男性增龄性流行病学调查也无法明确血清活性睾酮水平与勃起功能间的关系,目前观点认为,血清睾酮水平下降可能并非是LOH患者勃起功能障碍的主要促发因素,而老龄化相关的基础疾病及不良生活习惯等对勃起功能影响更大。

射精功能障碍主要表现为精液量减少、射精无力、射精快感缺失、逆行射精等。

5.血液及心血管系统:睾酮是哺乳动物红细胞生成的重要促进因子,其可刺激骨髓干细胞,促进肾脏合成红细胞生成素,从而维持红细胞数量和血红蛋白水平,因此睾酮水平低下可以导致贫血发生。基础研究发现睾酮缺乏可导致血红蛋白水平下降10%~20%。

睾酮对心血管系统的影响涉及多个方面,尽管高水平的睾酮可能增加冠状动脉疾病风险,但临床研究也证实,低睾酮水平状态与心血管意外风险也明显相关,其影响心血管系统的可能途径包括通过内皮依赖性及非内皮依赖性途径舒张血管;调控脂质代谢,并抑制巨噬细胞在动脉内膜聚集,从而减少其摄取胆固醇,减少泡沫细胞形成;阻止巨噬细胞在局部产生氧自由基,防止内皮细胞损伤;抑制血管平滑肌细胞从动脉管壁向内膜迁移;抗血小板聚集、抗血栓形成;睾酮还可转化成雌二醇,发挥保护血管及抗动脉粥样硬化形成的作用。因此,LOH患者发生心血管意外的风险增高。

(二)糖尿病相关临床表现

1.多食:由于大量尿糖丢失,如每日失糖500g以上,机体处于半饥饿状态,能量需要补充引起食欲亢进,食量增加。同时又因高血糖刺激胰岛素分泌,因而患者易产生饥饿感,食欲亢进,老有吃不饱的感觉,甚至每天进食5~6次,主食达1~1.5kg,副食也比正常人明显增多,还不能满足食欲。

2.多尿:尿量增多,每昼夜尿量达3000~5000ml,最高可达10 000ml以上。排尿次数也增多,1、2个小时就可能小便1次,有的患者甚至每昼夜可达30余次。糖尿病患者血糖浓度增高,体内不能被充分利用,特别是肾小球滤出而不能完全被肾小管重吸收,以致形成渗透性利尿,出现多尿。血糖越高,排出的尿糖越多,尿量也越多。

3.多饮:由于多尿,水分丢失过多,发生细胞内脱水,刺激口渴中枢,出现烦渴多饮,饮水量和饮水次数都增多,以此补充水分。排尿越多,饮水也越多,形成正比关系。

4.体重减少:由于胰岛素不足,机体不能充分利用葡萄糖,使脂肪和蛋白质分解加速来补充能量和热量。其结果使体内碳水化合物、脂肪及蛋白质被大量消耗,再加上水分的丢失,患者体重减轻、形体消瘦,严重者体重可下降数十斤,以致疲乏无力、精神不振。同样,病程时间越长,血糖越高;病情越重,消瘦也就越明显。

5.其他:皮肤瘙痒,尤其多见女性外阴,由于尿糖刺激局部而引起,或可并发真菌感染,此时瘙痒更严重。另外,四肢麻木、腰痛、腹泻、月经失调、性功能障碍也常见。

四、诊断

(一)诊断和问卷调查

1.临床症状及血清中睾酮缺乏是目前诊断迟发型性腺功能减退所必不可少的,症状大部分为性欲低下、勃起功能障碍、身体肌肉的重量及力量下降、身体的脂肪增加、骨密度降低及骨质疏松、抑郁等。这些症状中没有一个症状与低雄激素水平特异性相关,但是可以引起医生对睾酮缺乏的怀疑。至少出现以上症状中的任何一个,同时伴有睾酮水平低下,诊断迟发性性腺功能减退症时必须把临床症状与血清睾酮水平相结合。

2.新英格兰杂志2010年报道了欧洲老年男性研究组成员关于LOH的问卷调查。此调查对8个欧洲国家的3369位40~79岁的男性进行了调查研究。被调查的男性回答32个与LOH有关的问题。此外,对总的及游离的睾酮水平进行了检测,结果表明32个症状中有9个症状与总的或是游离的睾酮水平明显相关。通过更为严格的统计学分析,其中仅仅只有性功能障碍与睾酮水平明显相关。这项研究的数据为诊断LOH制定了—个客观的标准,此标准为患者必须至少有如下3个性功能方面的症状:性欲减退、轻微的晨勃及勃起功能障碍,并且血清总的睾酮水平<8nmol/L,或是血清总的睾酮水平在8~11nmol/L,游离的睾酮水平<220pmol/L。根据睾酮水平制定了诊断LOH的诊断流程。

利用欧洲老年化研究的诊断标准,调查的参与者中仅仅只有2.1%被诊断为LOH。发生率从40~49岁的0.1%到70~79岁的5.1%,这个结果表明LOH的发生率没有之前认为的高。欧洲老年化研究也肯定了LOH与肥胖及健康状况的关系。正常体重男性LOH的发生率为0.4%,而BMI超过25~30kg/m2男性LOH的发生率为5.2%。73%的LOH患者合并有肥胖。所有的40~49岁的LOH患者都合并有肥胖。患者的健康状况也与LOH发生率相关,如果患者同时存在两种疾病,那么LOH的发生率将会增加10倍。

(二)实验室诊断

1.糖尿病筛查 项目通常包括:用高危量表来筛查出高风险人群,如FINDRISK评分和在高风险人群进行血糖监测。

2.糖尿病诊断标准与世界卫生组织(WHO)推荐标准相同,推荐将糖化血红蛋白(HbA1c)≥6.5作为诊断标准之一。

3.当患者的随机血糖≥5.6mmol/L且<11.1mmol/L时,需复查空腹血糖或行口服葡萄糖耐量试验(OGTT)检查或监测HbA1c。

4.使用HbA1c作为糖尿病的诊断标准时,需保证HbA1c检测方法规范,且患者不合并影响HbA1c结果的其他疾病。

5.怀疑患者存在LOH时,详细的体格检查及实验室检查是十分必要的,血清睾酮水平的暂时降低可能是因为一些急性疾病,有必要进行详细的临床评估及反复的雄激素检查。LOH发生的危险因素包括慢性疾病(糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、慢性关节炎、肾病及HIV相关疾病)、肥胖、代谢综合征。这些慢性疾病应该同时给予诊断和治疗。

6.血清睾酮水平的检查必须要在早上7:00~11:00获得血淸标本后完成检测。目前血清总的睾酮水平是诊断LOH的参数并被广泛认可。一般认为血清总睾酮水平高于11nmol/L(350ng/dl)时不需要进行睾酮替代治疗,患者血清总的睾酮水平低于8nmol/L(230ng/dl)时需要睾酮替代治疗。如果血清总的睾酮水平在8~11nmol/L时,应该对总的睾酮及性激素结合球蛋白(sex hormone binding globulin,SHBG)水平进行反复检测,并计算出游离睾酮的水平。

7.检测血清内的黄体生成素(luteinizing hormone,LH)水平有利于鉴别原发性及继发性LOH,当血清睾酮水平低于5.2nmol/L(150ng/dl)或是怀疑存在继发性LOH时应该进行催乳素的检测。

8.目前一般应用免疫测定法检测睾酮的水平,进而诊断LOH。然而利用质谱分析法诊断LOH更为准确,目前此方法越来越被广泛认可。

9.当血清总的睾酮水平不足以诊断LOH时,有必要对游离的睾酮水平进行检测,特别是肥胖患者。当游离睾酮水平低于225pmol/L(65pg/ml)时,有必要进行睾酮的补充治疗。

10.平衡透析法是目前检测游离睾酮水平最准确的方法。虽然免疫分析法被广泛应用,但是得出的数据不够精确,因此方法不推荐使用。通过检测血清中SHBG的水平及血清中总的睾酮水平,可以计算出游离的睾酮水平,这样计算出来的游离睾酮水平与平衡透析法测量的睾酮水平较为相近。

11.检测唾液中的睾酮水平一定程度上可以代替血中游离的睾酮水平,但是不推荐使用,因为此方法不够准确,并且每个医院或是实验室利用此方法得出的成年男性的睾酮水平的正常范围都不一样。

12.如有条件可检测患者胰岛素样生长因子及进行胰腺功能检测,从而明确患者胰腺功能与LOH的关系。

五、鉴别诊断

1.肝脏疾病:肝硬化患者常有糖代谢异常及雄激素代谢异常,典型者空腹血糖正常或偏低,餐后血糖迅速上升。病程长者空腹血糖也可升高。

2.慢性肾功能不全:可出现轻度糖代谢异常。

3.应激状态:许多应激状态如心、脑血管意外,急性感染、创伤,外科手术都可能导致血糖一过性升高,应激因素消除后1~2周可恢复。

4.多种内分泌疾病:如肢端肥大症、库欣综合征、甲状腺功能亢进、嗜铬细胞瘤,胰升糖素瘤可引起继发性糖尿病,除血糖升高外,尚有其他特征性表现,不难鉴别。

六、治疗

睾酮替代治疗与降糖治疗应同时进行,同时降糖治疗应持续并占主导地位。推荐早期应用胰岛素将血糖水平控制在7.9mmol/L以下,可明显减少糖尿病相关并发症的风险。目前对于到底血清睾酮水平低于什么程度才进行睾酮治疗,还没有统一的认识。有些人主张睾酮水平为9.7~10.4nmol/L时,进行睾酮治疗。然而其他一些人则主张睾酮低于6.9nmol/L时进行治疗。

七、预后

如患者能够坚持降糖治疗及进行合理的睾酮补充治疗,并进行合理的体育锻炼及相关机体功能锻炼,预后良好。但是合并糖尿病的LOH其治疗难度会加大,并且ED的发生率较一般人群明显增加。

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医学博士、二级教授、主任医师、博士生导师,现任华中科技大学同济医学院附属同济医院党委常委、副院长,湖北省泌尿外科研究所副所长、同济医院泌尿外科研究所副所长。学术任职:中华医学会男科学分会副主委,中华医学会泌尿外科分会男科学组副组长,中国医师协会男科医师分会副会长,中国医促会泌尿生殖医学专业委员会副主委;《中华男科学杂志》和《现代泌尿生殖肿瘤杂志》副主编,Asia J Androl等7本英文杂志、《中华泌尿外科杂志》等11本中文杂志常务编委或编委等,J Urol等12本英文杂志、6本中文杂志审稿人。曾任亚太性医学会理事、亚太男性健康与抗衰老研究学会理事、亚洲男科协会副主席等。主要从事医院管理、泌尿外科男科学的医疗、教学和科研工作。


作者

刘继红,华中科技大学同济医学院附属同济医院党委常委、副院长;凌青;张岩

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